Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể

Các khiếm khuyết suy giảm miễn dịch kết hợp (CID) được xem xét ở đây bao gồm các lỗi bẩm sinh miễn dịch đơn gen (ІEI; suy giảm miễn dịch nguyên phát [PΙD]) liên quan đến khiếm khuyết định lượng hoặc chức năng tế bào T nghiêm trọng nhưng không có các đặc điểm hội chứng hoặc không miễn dịch khác 1. Nhiều khiếm khuyết trong số này có thể được phân loại về mặt cơ chế, bao gồm tín hiệu thụ thể tế bào T (TCR) bị suy giảm, tín hiệu cytokine, miễn dịch tế bào bằng cách gián đoạn sự sắp xếp lại actin, hoặc miễn dịch tế bào bằng cách gián đoạn sự điều chỉnh và hoạt động của các yếu tố phiên mã quan trọng.

Một số rối loạn phổ biến hơn được mô tả trong các bài đánh giá chủ đề chuyên biệt; những rối loạn khác được mô tả trong chủ đề này hoặc, nếu chỉ báo cáo ở một vài bệnh nhân, trong bảng (bảng 1). Một chủ đề riêng cung cấp cái nhìn tổng quan về biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý CІD. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan”.)

Các CID được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác bao gồm:

Suy giảm miễn dịch hội chứng cũng được xem xét riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch hội chứng”.)

Thiếu CD8 do biến thể gây bệnh đồng hợp tử trong gen chuỗi alpha CD8 (CD8A) trên nhiễm sắc thể 2p12 (MIM #608957) đã được báo cáo ở ba người con của cha mẹ cùng dòng máu 2. Chỉ một người trong số họ, một nam giới 25 tuổi, có triệu chứng. Anh ấy bị nhiễm trùng xoang phổi tái phát bắt đầu khoảng năm tuổi, cho thấy sự thiếu hụt thể dịch. Tuy nhiên, mức immunoglobulin và tiêu đề kháng thể đặc hiệu của anh ấy là bình thường. Tỷ lệ và số lượng tuyệt đối của tế bào T CD4+, tế bào B và tế bào NK là bình thường, nhưng tế bào T CD8+ thì hoàn toàn vắng mặt. Anh ấy có hai em gái cũng bị thiếu tế bào T CD8+ nhưng không có triệu chứng tại thời điểm báo cáo. Các khiếm khuyết di truyền không được mô tả ở những bệnh nhân này. Các biến thể gây bệnh CD8A đã được xác định ở một số bệnh nhân bổ sung khác với mức độ bệnh khác nhau (nhiễm trùng đường hô hấp tái phát có hoặc không có tổn thương nhu mô phổi) 3,4. Chẩn đoán phân biệt cho kiểu hình này là các khiếm khuyết của kinase ZAP-70, biểu hiện MHC lớp I, hoặc CD8. (Xem “Thiếu ZAP-70” và “Rối loạn phức hợp thụ thể tế bào T CD3 gây suy giảm miễn dịch”, phần về ‘Thiếu MHC (HLA) lớp I’.)

Chưa có dữ liệu xuất bản nào về liệu pháp điều trị cho những bệnh nhân này. Việc quản lý được hướng tới các biến chứng nhiễm trùng và có thể bao gồm thay thế globulin miễn dịch.

Một số loạt ca bệnh của bệnh nhân đã được mô tả 9,10. Cả thiếu hụt ICOS và ICOSL đều di truyền theo kiểu lặn tự thể. Bệnh nhân phát triển các triệu chứng lâm sàng từ thời thơ ấu đến khi trưởng thành. Bệnh nhân thiếu ICOS có mức tế bào T, tế bào B và globulin miễn dịch bình thường nhưng biểu hiện các triệu chứng nhiễm trùng tái phát, tự miễn dịch, viêm dạ dày ruột và granuloma 1,10. Ngược lại, bệnh nhân thiếu ICOSL có mức tế bào T và B thấp hơn cùng với mức globulin miễn dịch thấp hơn và lâm sàng biểu hiện các đợt nhiễm trùng vi khuẩn và vi-rút tái phát, cũng như giảm bạch cầu trung tính.

Một số bệnh nhân có các biến thể bệnh lý bán di truyền trong MSN đã được mô tả (MIM 300988) và ít nhất hai người trong số họ đã được xác định thông qua sàng lọc sơ sinh SCID dựa trên TREC 63-66. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm nhiễm trùng tái phát ở đường hô hấp, tiêu hóa và tiết niệu với vi khuẩn, cũng như nhiễm bệnh varicella và CMV sơ sinh. Cả tế bào T và tế bào B đều có số lượng thấp hơn bình thường, với sự tăng sinh và di chuyển bị rối loạn. Cụ thể, cả CD4+ và CD8+ đều thấp, với quần thể tế bào T ngây thơ (naïve T cell) thấp hơn dự kiến (CD45RA+CD32+CD4+ và CD45RA+CCR7+CD8+) so với tuổi. Giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia) có thể xuất hiện khác nhau. Mức immunoglobulin có thể giảm theo thời gian. Trong một số trường hợp, biểu hiện lâm sàng có thể giống SCID, và HCT đã được mô tả ở những bệnh nhân này 65.

Mức độ nghiêm trọng của kiểu hình là khác nhau và có thể bao gồm các đặc điểm tự miễn như hội chứng kháng phospholipid, viêm tuyến giáp Hashimoto, loét chân và mất răng ở trẻ em 66. Các liệu pháp có thể nhắm vào các triệu chứng tự miễn; các liệu pháp hỗ trợ miễn dịch có thể không cần thiết.

Một bệnh nhân thứ hai đồng hợp tử với một biến thể gây bệnh khác cũng bị nhiễm trùng hô hấp tái phát và có các phát hiện xét nghiệm tương tự nhưng không mắc bệnh tiêu hóa 69. Một bệnh nhân thứ ba, cũng với một biến thể gây bệnh mới, có giảm tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), tế bào T gamma-delta, và tế bào hỗ trợ g T (Tfh) ngoài việc thiếu gần như hoàn toàn các tế bào Treg và tế bào B và T trí nhớ đã được báo cáo trước đó và đã được chữa khỏi bằng ghép tế bào máu (HCT) 70.

Một loạt bệnh nhân từ Canada có nguồn gốc Northern Cree được phát hiện bị thiếu hụt IKBKB (MIM #615592) do đột biến null đồng hợp 102. Những bệnh nhân này xuất hiện trong giai đoạn sơ sinh với bệnh nấm miệng. Họ tiếp tục phát triển các nhiễm trùng nghiêm trọng hơn trong năm đầu đời, bao gồm viêm phổi parainfluenza và nhiễm trùng huyết do vi khuẩn (Escherichia coli, Listeria, Serratia, Klebsiella). Một bệnh nhân cũng bị nhiễm vi khuẩn mycobacteria không lao. Một loạt bệnh nhân khác gồm bốn người từ hai gia đình cùng dòng máu ở Qatar được xác định có đột biến vô nghĩa đồng hợp trong IKBKB và nhiễm trùng tái phát do vi-rút, vi khuẩn và nấm 103. Bốn trẻ em từ hai gia đình Ả Rập Xê Út có liên quan cũng có một biến thể bệnh lý vô nghĩa đồng hợp mới và xuất hiện tình trạng chậm tách dây rốn ngoài các nhiễm trùng nghiêm trọng 104. Loạt bệnh nhân lớn nhất được báo cáo bao gồm 16 đối tượng 105. Các nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm, mycobacteria và vi-rút có mặt từ khi còn nhỏ và liên quan đến suy dinh dưỡng. Viêm màng não hoặc áp xe não do vi khuẩn và mycobacteria đã được ghi nhận ở sáu bệnh nhân. Nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa đã được quan sát thấy ở cả bốn trẻ sơ sinh được tiêm phòng BCG khi sinh. Một bệnh nhân đã trải qua thành công ghép tế bào máu (HCT) mà không cần điều kiện hóa từ người hiến tặng anh chị em phù hợp hoàn toàn 104. Tám bệnh nhân trong loạt được thảo luận ở trên cũng trải qua HCT, nhưng chỉ có ba người sống sót 105.

Các bệnh nhân được mô tả bị nhiễm trùng vi khuẩn và vi-rút tái phát, bao gồm nhiễm trùng hô hấp tái phát, mụn cóc dai dẳng, mụn thịt và áp xe da. Ngoài ra, các suy giảm thần kinh nghiêm trọng và thiếu hụt tăng trưởng đã được mô tả 107,108. Bệnh nhân được phát hiện có giảm số lượng tế bào T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Tế bào T có xu hướng nghiêng về kiểu hình trí nhớ, với sự tăng sinh của các tế bào trí nhớ hiệu ứng T CD45RA+(T_EMRA) CD4+CD8+. Một bộ tái tổ hợp (repertoire) chuỗi beta biến đổi của thụ thể tế bào T (TCR) bị hạn chế và khả năng tăng sinh giảm cũng đã được mô tả. Tế bào B, mặc dù giảm số lượng, dường như có khả năng phát triển thành các tế bào trí nhớ chuyển lớp. Mặc dù vậy, mức immunoglobulin thấp hơn bình thường đã được ghi nhận ở các bệnh nhân bị ảnh hưởng. Tất cả các bệnh nhân được mô tả đã được quản lý hỗ trợ bằng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch cũng như phòng ngừa kháng sinh và kháng nấm.

1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
2. de la Calle-Martin O, Hernandez M, Ordi J, et al. Familial CD8 deficiency due to a mutation in the CD8 alpha gene. J Clin Invest 2001; 108:117.
3. Mancebo E, Moreno-Pelayo MA, Mencía A, et al. Gly111Ser mutation in CD8A gene causing CD8 immunodeficiency is found in Spanish Gypsies. Mol Immunol 2008; 45:479.
4. Dumontet E, Osman J, Guillemont-Lambert N, et al. Recurrent Respiratory Infections Revealing CD8α Deficiency. J Clin Immunol 2015; 35:692.
5. Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, et al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature 1999; 397:263.
6. Xu H, Li X, Liu D, et al. Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility. Nature 2013; 496:523.
7. McAdam AJ, Chang TT, Lumelsky AE, et al. Mouse inducible costimulatory molecule (ICOS) expression is enhanced by CD28 costimulation and regulates differentiation of CD4+ T cells. J Immunol 2000; 165:5035.
8. Watanabe M, Hara Y, Tanabe K, et al. A distinct role for ICOS-mediated co-stimulatory signaling in CD4+ and CD8+ T cell subsets. Int Immunol 2005; 17:269.
9. Schepp J, Chou J, Skrabl-Baumgartner A, et al. 14 Years after Discovery: Clinical Follow-up on 15 Patients with Inducible Co-Stimulator Deficiency. Front Immunol 2017; 8:964.
10. Abolhassani H, El-Sherbiny YM, Arumugakani G, et al. Expanding Clinical Phenotype and Novel Insights into the Pathogenesis of ICOS Deficiency. J Clin Immunol 2020; 40:277.
11. Kotlarz D, Ziętara N, Uzel G, et al. Loss-of-function mutations in the IL-21 receptor gene cause a primary immunodeficiency syndrome. J Exp Med 2013; 210:433.
12. Salzer E, Kansu A, Sic H, et al. Early-onset inflammatory bowel disease and common variable immunodeficiency-like disease caused by IL-21 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1651.
13. Kotlarz D, Ziętara N, Milner JD, Klein C. Human IL-21 and IL-21R deficiencies: two novel entities of primary immunodeficiency. Curr Opin Pediatr 2014; 26:704.
14. Edeer Karaca N, Özek G, Ataseven E, et al. Combined immunodeficiency with marginal zone lymphoma due to a novel homozygous mutation in IL-21R gene and successful treatment with hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Hematol Oncol 2021; 38:745.
15. Cagdas D, Mayr D, Baris S, et al. Genomic Spectrum and Phenotypic Heterogeneity of Human IL-21 Receptor Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:1272.
16. Stepensky P, Keller B, Abuzaitoun O, et al. Extending the clinical and immunological phenotype of human interleukin-21 receptor deficiency. Haematologica 2015; 100:e72.
17. Dobbs K, Domínguez Conde C, Zhang SY, et al. Inherited DOCK2 Deficiency in Patients with Early-Onset Invasive Infections. N Engl J Med 2015; 372:2409.
18. Moens L, Gouwy M, Bosch B, et al. Human DOCK2 Deficiency: Report of a Novel Mutation and Evidence for Neutrophil Dysfunction. J Clin Immunol 2019; 39:298.
19. Alosaimi MF, Shendi H, Beano A, et al. T-cell mitochondrial dysfunction and lymphopenia in DOCK2-deficient patients. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:306.
20. Alizadeh Z, Mazinani M, Shakerian L, et al. DOCK2 Deficiency in a Patient with Hyper IgM Phenotype. J Clin Immunol 2018; 38:10.
21. Sharifinejad N, Sadri H, Kalantari A, et al. First patient in the Iranian Registry with novel DOCK2 gene mutation, presenting with skeletal tuberculosis, and review of literature. Allergy Asthma Clin Immunol 2021; 17:126.
22. Aytekin ES, Çağdaş D, Tan Ç, et al. Hematopoietic stem cell transplantation complicated with EBV associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient with DOCK2 deficiency. Turk J Pediatr 2021; 63:1072.
23. Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009; 361:2046.
24. Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, et al. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1289.
25. Su HC. Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:515.
26. Dinwiddie DL, Kingsmore SF, Caracciolo S, et al. Combined DOCK8 and CLEC7A mutations causing immunodeficiency in 3 brothers with diarrhea, eczema, and infections. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:594.
27. Alsum Z, Hawwari A, Alsmadi O, et al. Clinical, immunological and molecular characterization of DOCK8 and DOCK8-like deficient patients: single center experience of twenty-five patients. J Clin Immunol 2013; 33:55.
28. Ruiz-García R, Lermo-Rojo S, Martínez-Lostao L, et al. A case of partial dedicator of cytokinesis 8 deficiency with altered effector phenotype and impaired CD8⁺ and natural killer cell cytotoxicity. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:218.
29. Purcell C, Cant A, Irvine AD. DOCK8 primary immunodeficiency syndrome. Lancet 2015; 386:982.
30. Venegas-Montoya E, Staines-Boone AT, Sánchez-Sánchez LM, et al. Case Report: DOCK8 Deficiency Without Hyper-IgE in a Child With a Large Deletion. Front Pediatr 2021; 9:635322.
31. Yousefnezhad S, Gharesouran J, Ghafouri-Fard S, et al. DOCK8-related Immunodeficiency Syndrome (DIDS): Report of Novel Mutations in Iranian Patients. J Mol Neurosci 2021; 71:2456.
32. Momtazmanesh S, Rayzan E, Zoghi S, et al. Novel Variants of DOCK8 Deficiency in a Case Series of Iranian Patients. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2022; 22:159.
33. Tangye SG, Gray PE, Pillay BA, et al. Hyper-IgE Syndrome due to an Elusive Novel Intronic Homozygous Variant in DOCK8. J Clin Immunol 2022; 42:119.
34. Zhang Q, Dove CG, Hor JL, et al. DOCK8 regulates lymphocyte shape integrity for skin antiviral immunity. J Exp Med 2014; 211:2549.
35. Mizesko MC, Banerjee PP, Monaco-Shawver L, et al. Defective actin accumulation impairs human natural killer cell function in patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:840.
36. Randall KL, Chan SS, Ma CS, et al. DOCK8 deficiency impairs CD8 T cell survival and function in humans and mice. J Exp Med 2011; 208:2305.
37. Janssen E, Morbach H, Ullas S, et al. Dedicator of cytokinesis 8-deficient patients have a breakdown in peripheral B-cell tolerance and defective regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1365.
38. Leiding JW, Holland SM. Warts and all: human papillomavirus in primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1030.
39. Chu EY, Freeman AF, Jing H, et al. Cutaneous manifestations of DOCK8 deficiency syndrome. Arch Dermatol 2012; 148:79.
40. Engelhardt KR, Gertz ME, Keles S, et al. The extended clinical phenotype of 64 patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:402.
41. Aydin SE, Kilic SS, Aytekin C, et al. DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options – a review of 136 patients. J Clin Immunol 2015; 35:189.
42. Haskologlu S, Kostel Bal S, Islamoglu C, et al. Clinical, immunological features and follow up of 20 patients with dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) deficiency. Pediatr Allergy Immunol 2020; 31:515.
43. Kasap N, Celik V, Isik S, et al. A set of clinical and laboratory markers differentiates hyper-IgE syndrome from severe atopic dermatitis. Clin Immunol 2021; 223:108645.
44. Pai SY, de Boer H, Massaad MJ, et al. Flow cytometry diagnosis of dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) deficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:221.
45. Janssen E, Tsitsikov E, Al-Herz W, et al. Flow cytometry biomarkers distinguish DOCK8 deficiency from severe atopic dermatitis. Clin Immunol 2014; 150:220.
46. Jing H, Zhang Q, Zhang Y, et al. Somatic reversion in dedicator of cytokinesis 8 immunodeficiency modulates disease phenotype. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1667.
47. Pillay BA, Fusaro M, Gray PE, et al. Somatic reversion of pathogenic DOCK8 variants alters lymphocyte differentiation and function to effectively cure DOCK8 deficiency. J Clin Invest 2021; 131.
48. Bittner TC, Pannicke U, Renner ED, et al. Successful long-term correction of autosomal recessive hyper-IgE syndrome due to DOCK8 deficiency by hematopoietic stem cell transplantation. Klin Padiatr 2010; 222:351.
49. Barlogis V, Galambrun C, Chambost H, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for DOCK8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:420.
50. Boztug H, Karitnig-Weiß C, Ausserer B, et al. Clinical and immunological correction of DOCK8 deficiency by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following a reduced toxicity conditioning regimen. Pediatr Hematol Oncol 2012; 29:585.
51. Cuellar-Rodriguez J, Freeman AF, Grossman J, et al. Matched related and unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for DOCK8 deficiency. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21:1037.
52. Aydin SE, Freeman AF, Al-Herz W, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation as Treatment for Patients with DOCK8 Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:848.
53. Kuşkonmaz B, Ayvaz D, Tezcan İ, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation after myeloablative conditioning in three patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency (DOCK8) related Hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant 2018; 53:339.
54. Uygun DFK, Uygun V, Reisli İ, et al. Hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors in children with DOCK8 deficiency. Pediatr Transplant 2017; 21.
55. Shah NN, Freeman AF, Su H, et al. Haploidentical Related Donor Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Dedicator-of-Cytokinesis 8 Deficiency Using Post-Transplantation Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23:980.
56. Raedler J, Magg T, Rohlfs M, et al. Lineage-Specific Chimerism and Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation for DOCK8 Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:1536.
57. Papan C, Hagl B, Heinz V, et al. Beneficial IFN-α treatment of tumorous herpes simplex blepharoconjunctivitis in dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1456.
58. Keles S, Jabara HH, Reisli I, et al. Plasmacytoid dendritic cell depletion in DOCK8 deficiency: rescue of severe herpetic infections with IFN-α 2b therapy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1753.
59. Al-Zahrani D, Raddadi A, Massaad M, et al. Successful interferon-alpha 2b therapy for unremitting warts in a patient with DOCK8 deficiency. Clin Immunol 2014; 153:104.
60. Ollech A, Mashiah J, Lev A, et al. Treatment options for DOCK8 deficiency-related severe dermatitis. J Dermatol 2021; 48:1386.
61. Calzoni E, Platt CD, Keles S, et al. F-BAR domain only protein 1 (FCHO1) deficiency is a novel cause of combined immune deficiency in human subjects. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:2317.
62. Łyszkiewicz M, Ziętara N, Frey L, et al. Human FCHO1 deficiency reveals role for clathrin-mediated endocytosis in development and function of T cells. Nat Commun 2020; 11:1031.
63. Lagresle-Peyrou C, Luce S, Ouchani F, et al. X-linked primary immunodeficiency associated with hemizygous mutations in the moesin (MSN) gene. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1681.
64. Delmonte OM, Biggs CM, Hayward A, et al. First Case of X-Linked Moesin Deficiency Identified After Newborn Screening for SCID. J Clin Immunol 2017; 37:336.
65. Henrickson SE, Andre-Schmutz I, Lagresle-Peyrou C, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplant for the Treatment of X-MAID. Front Pediatr 2019; 7:170.
66. Kovács AL, Kárteszi J, Prohászka Z, et al. Hemizygous nonsense variant in the moesin gene (MSN) leads to a new autoimmune phenotype of Immunodeficiency 50. Front Immunol 2022; 13:919411.
67. Turvey SE, Durandy A, Fischer A, et al. The CARD11-BCL10-MALT1 (CBM) signalosome complex: Stepping into the limelight of human primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:276.
68. Torres JM, Martinez-Barricarte R, García-Gómez S, et al. Inherited BCL10 deficiency impairs hematopoietic and nonhematopoietic immunity. J Clin Invest 2014; 124:5239.
69. Van Den Rym A, Taur P, Martinez-Barricarte R, et al. Human BCL10 Deficiency due to Homozygosity for a Rare Allele. J Clin Immunol 2020; 40:388.
70. Garcia-Solis B, Van Den Rym A, Pérez-Caraballo JJ, et al. Clinical and Immunological Features of Human BCL10 Deficiency. Front Immunol 2021; 12:786572.
71. Caruana G. Genetic studies define MAGUK proteins as regulators of epithelial cell polarity. Int J Dev Biol 2002; 46:511.
72. Jun JE, Wilson LE, Vinuesa CG, et al. Identifying the MAGUK protein Carma-1 as a central regulator of humoral immune responses and atopy by genome-wide mouse mutagenesis. Immunity 2003; 18:751.
73. Pérez de Diego R, Sánchez-Ramón S, López-Collazo E, et al. Genetic errors of the human caspase recruitment domain-B-cell lymphoma 10-mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma-translocation gene 1 (CBM) complex: Molecular, immunologic, and clinical heterogeneity. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1139.
74. Stepensky P, Keller B, Buchta M, et al. Deficiency of caspase recruitment domain family, member 11 (CARD11), causes profound combined immunodeficiency in human subjects. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:477.
75. Greil J, Rausch T, Giese T, et al. Whole-exome sequencing links caspase recruitment domain 11 (CARD11) inactivation to severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1376.
76. Fuchs S, Rensing-Ehl A, Pannicke U, et al. Omenn syndrome associated with a functional reversion due to a somatic second-site mutation in CARD11 deficiency. Blood 2015; 126:1658.
77. Lu HY, Sharma M, Sharma AA, et al. Mechanistic understanding of the combined immunodeficiency in complete human CARD11 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2021; 148:1559.
78. Dadi H, Jones TA, Merico D, et al. Combined immunodeficiency and atopy caused by a dominant negative mutation in caspase activation and recruitment domain family member 11 (CARD11). J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1818.
79. Urdinez L, Erra L, Palma AM, et al. Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience. Front Immunol 2022; 13:1020927.
80. McKinnon ML, Rozmus J, Fung SY, et al. Combined immunodeficiency associated with homozygous MALT1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1458.
81. Jabara HH, Ohsumi T, Chou J, et al. A homozygous mucosa-associated lymphoid tissue 1 (MALT1) mutation in a family with combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:151.
82. Punwani D, Wang H, Chan AY, et al. Combined immunodeficiency due to MALT1 mutations, treated by hematopoietic cell transplantation. J Clin Immunol 2015; 35:135.
83. Charbit-Henrion F, Jeverica AK, Bègue B, et al. Deficiency in Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1: A Novel Cause of IPEX-Like Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017; 64:378.
84. Wiegmann H, Reunert J, Metze D, et al. Refining the dermatological spectrum in primary immunodeficiency: mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 deficiency mimicking Netherton/Omenn syndromes. Br J Dermatol 2020; 182:202.
85. Frizinsky S, Rechavi E, Barel O, et al. Novel MALT1 Mutation Linked to Immunodeficiency, Immune Dysregulation, and an Abnormal T Cell Receptor Repertoire. J Clin Immunol 2019; 39:401.
86. Sefer AP, Abolhassani H, Ober F, et al. Expanding the Clinical and Immunological Phenotypes and Natural History of MALT1 Deficiency. J Clin Immunol 2022; 42:634.
87. Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K, et al. Progressive B cell depletion in human MALT1 deficiency. Clin Exp Immunol 2021; 206:237.
88. Rozmus J, McDonald R, Fung SY, et al. Successful clinical treatment and functional immunological normalization of human MALT1 deficiency following hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol 2016; 168:1.
89. Beaussant-Cohen S, Jaber F, Massaad MJ, et al. Combined immunodeficiency in a patient with c-Rel deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:606.
90. Lévy R, Langlais D, Béziat V, et al. Inherited human c-Rel deficiency disrupts myeloid and lymphoid immunity to multiple infectious agents. J Clin Invest 2021; 131.
91. Vicioso Y, Wong DP, Roy NK, et al. NF-κB c-Rel Is Dispensable for the Development but Is Required for the Cytotoxic Function of NK Cells. Front Immunol 2021; 12:652786.
92. Boutboul D, Kuehn HS, Van de Wyngaert Z, et al. Dominant-negative IKZF1 mutations cause a T, B, and myeloid cell combined immunodeficiency. J Clin Invest 2018; 128:3071.
93. Tang S, Shen H, Qu C, et al. Ikaros family zinc-finger 1 mutation is an independent factor for the poor prognosis of adult B-cell acute lymphoblastic leukemia, and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can improve clinical outcomes. Bone Marrow Transplant 2019; 54:236.
94. Kuehn HS, Nunes-Santos CJ, Rosenzweig SD. Germline IKZF1 mutations and their impact on immunity: IKAROS-associated diseases and pathophysiology. Expert Rev Clin Immunol 2021; 17:407.
95. Kellner ES, Krupski C, Kuehn HS, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant outcomes for patients with dominant negative IKZF1/IKAROS mutations. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:339.
96. Hetemäki I, Kaustio M, Kinnunen M, et al. Loss-of-function mutation in IKZF2 leads to immunodeficiency with dysregulated germinal center reactions and reduction of MAIT cells. Sci Immunol 2021; 6:eabe3454.
97. Shahin T, Kuehn HS, Shoeb MR, et al. Germline biallelic mutation affecting the transcription factor Helios causes pleiotropic defects of immunity. Sci Immunol 2021; 6:eabe3981.
98. Hadjadj J, Aladjidi N, Fernandes H, et al. Pediatric Evans syndrome is associated with a high frequency of potentially damaging variants in immune genes. Blood 2019; 134:9.
99. Shahin T, Mayr D, Shoeb MR, et al. Identification of germline monoallelic mutations in IKZF2 in patients with immune dysregulation. Blood Adv 2022; 6:2444.
100. Yamashita M, Kuehn HS, Okuyama K, et al. A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS. Nat Immunol 2021; 22:893.
101. Kuehn HS, Chang J, Yamashita M, et al. T and B cell abnormalities, pneumocystis pneumonia, and chronic lymphocytic leukemia associated with an AIOLOS defect in patients. J Exp Med 2021; 218.
102. Pannicke U, Baumann B, Fuchs S, et al. Deficiency of innate and acquired immunity caused by an IKBKB mutation. N Engl J Med 2013; 369:2504.
103. Mousallem T, Yang J, Urban TJ, et al. A nonsense mutation in IKBKB causes combined immunodeficiency. Blood 2014; 124:2046.
104. Alsum Z, AlZahrani MS, Al-Mousa H, et al. Multiple Family Members With Delayed Cord Separtion and Combined Immunodeficiency With Novel Mutation in IKBKB. Front Pediatr 2020; 8:9.
105. Cuvelier GDE, Rubin TS, Junker A, et al. Clinical presentation, immunologic features, and hematopoietic stem cell transplant outcomes for IKBKB immune deficiency. Clin Immunol 2019; 205:138.
106. Willmann KL, Klaver S, Doğu F, et al. Biallelic loss-of-function mutation in NIK causes a primary immunodeficiency with multifaceted aberrant lymphoid immunity. Nat Commun 2014; 5:5360.
107. Conde CD, Petronczki ÖY, Baris S, et al. Polymerase δ deficiency causes syndromic immunodeficiency with replicative stress. J Clin Invest 2019; 129:4194.
108. Cui Y, Keles S, Charbonnier LM, et al. Combined immunodeficiency caused by a loss-of-function mutation in DNA polymerase delta 1. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:391.
109. Mantravadi V, Bednarski JJ, Ritter MA, et al. Immunological Findings and Clinical Outcomes of Infants With Positive Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency From a Tertiary Care Center in the U.S. Front Immunol 2021; 12:734096.
110. Jabara HH, Boyden SE, Chou J, et al. A missense mutation in TFRC, encoding transferrin receptor 1, causes combined immunodeficiency. Nat Genet 2016; 48:74.
111. Aljohani AH, Al-Mousa H, Arnaout R, et al. Clinical and Immunological Characterization of Combined Immunodeficiency Due to TFRC Mutation in Eight Patients. J Clin Immunol 2020; 40:1103.
112. Whangbo JS, Chou J, Al-Dhekri H, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation Is a Curative Therapy for Transferrin Receptor 1 (TFRC) Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:753.