dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Hội chứng DiGeorge (DGS) là một nhóm các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự phát triển bị khiếm khuyết của hệ thống túi pharynx. Hầu hết các trường hợp là do mất đoạn nhiễm sắc thể dị hợp tử tại 22q11.2. Hội chứng mất đoạn nhiễm sắc thể 22q11.2 (22qDS) bao gồm DGS và các hội chứng tương tự khác, chẳng hạn như hội chứng velocardiofacial. Bộ ba đặc điểm kinh điển của DGS khi xuất hiện là các bất thường tim conotruncal, tuyến ức kém phát triển và hạ canxi máu (do thiểu sản tuyến cận giáp).

Các khiếm khuyết tuyến ức trong DGS dẫn đến nhiều mức độ thiếu hụt tế bào T. Hầu hết bệnh nhân DGS có các khiếm khuyết nhẹ về số lượng tế bào T và không bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng. Tuy nhiên, khoảng 1 phần trăm có sự vắng mặt hoàn toàn của mô tuyến ức và suy giảm miễn dịch sâu. Dạng DGS này, gọi là DGS hoàn toàn, là một loại vô tuyến ức bẩm sinh với kiểu hình suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCІD) và đe dọa tính mạng nếu không được điều chỉnh bằng cách tái tạo miễn dịch bằng cấy ghép mô tuyến ức hoặc tiềm năng là ghép tế bào máu trong một số trường hợp. (Xem “Ghép tế bào máu cho các bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Chủ đề này xem xét các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán DGS. Dịch tễ học, sinh bệnh học, quản lý và tiên lượng của bệnh nhân DGS được trình bày riêng. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học” và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Quản lý và tiên lượng”.)

THUẬT NGỮ

Việc sử dụng thuật ngữ hội chứng mất đoạn 22q11.2 (22qDS) được ưu tiên cho bệnh nhân có khiếm khuyết di truyền này và kiểu hình DGS, trong khi thuật ngữ hội chứng DiGeorge (DGЅ) dành cho bệnh nhân có các đặc điểm kiểu hình phù hợp với DGЅ nhưng không có mất đoạn 22q11.2 (họ có thể có một biến thể gây bệnh khác liên quan đến hội chứng hoặc không có khiếm khuyết di truyền nào được xác định). Để đơn giản, chúng tôi sẽ gọi hội chứng này là DGS trong hầu hết các trường hợp trong chủ đề này.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Tổng quan

Bộ ba đặc điểm kinh điển của DGS khi xuất hiện là các bất thường tim mạch conotruncal, tuyến ức kém phát triển và hạ canxi máu, và chúng được chẩn đoán trong giai đoạn sớm của cuộc đời 1. Tuy nhiên, kiểu hình lại khá biến đổi (bảng 1), và có thể có sự khác biệt rõ rệt giữa những người bị ảnh hưởng, ngay cả trong cùng một gia đình 2-9. Một phổ rộng đặc trưng cho sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của các đặc điểm riêng lẻ, và mức độ nghiêm trọng của mỗi đặc điểm dường như độc lập với các đặc điểm khác. Trẻ lớn mắc DGS có thể được phát hiện thông qua các phòng khám dị tật tim bẩm sinh hoặc các phòng khám vùng đầu mặt, có thể được giới thiệu đến các chuyên gia phát triển do kết quả học tập kém, hoặc có thể được chẩn đoán do nhiễm trùng thường xuyên hoặc các tình trạng tự miễn.

Dị tật tim

Các dị tật tim conotruncal xảy ra ở khoảng 80 phần trăm bệnh nhân DGS và, khi có mặt, thường là những bất thường ban đầu được ghi nhận 2,3,5. Thuật ngữ “conotruncal” đề cập đến phần xa của tim thai (túi trunco-aorta) ở giai đoạn phát triển sớm. Các nguồn động mạch chủ và phổi sau đó phát triển từ khu vực này, và các dị tật trong các cấu trúc này được gọi là dị tật conotruncal.

Các dị tật tim phổ biến nhất chiếm hai phần ba các dị tật tim được thấy ở bệnh nhân DGЅ và bao gồm những loại sau 2,3,5,10,11:

Cung động mạch chủ bị gián đoạn

Truncus arteriosus

Tứ chứng Fallot

Dị tật vách liên nhĩ hoặc liên thất (ASDs hoặc VSDs)

Vòng mạch máu

Ba dị tật được liệt kê đầu tiên gây bệnh tim tím ở trẻ sơ sinh. Trẻ sơ sinh bị cung động mạch chủ bị gián đoạn có thể có tình trạng tím khác biệt, trong đó nửa trên cơ thể có màu hồng và nửa dưới có màu xanh. (Xem “Truncus arteriosus” và “Bất thường động mạch vành bẩm sinh và nhi khoa” và “Bệnh tim bẩm sinh tím ở trẻ sơ sinh: Nguyên nhân, đánh giá và quản lý ban đầu”, phần ‘Tím khác biệt’ và “Bệnh tim bẩm sinh tím ở trẻ sơ sinh: Nguyên nhân, đánh giá và quản lý ban đầu”.)

Hầu hết trẻ em bị ASDs và VSDs nhỏ đều không có triệu chứng, nhưng trẻ sơ sinh bị dị tật lớn có thể có các triệu chứng suy tim, kém phát triển và/hoặc khó thở. (Xem “Dị tật vách liên nhĩ đơn độc ở trẻ em: Phân loại, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện’ và “Dị tật vách liên thất đơn độc ở trẻ sơ sinh và trẻ em: Giải phẫu, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện’.)

Biểu hiện lâm sàng của vòng mạch máu khác nhau tùy thuộc vào mức độ chèn ép khí quản và thực quản và có thể dao động từ tắc nghẽn đường thở nghiêm trọng đến thở khò và các vấn đề về ăn uống. Bệnh nhân có vòng mạch máu không hoàn chỉnh có thể không có triệu chứng. (Xem “Vòng mạch máu và móc” và “Bất thường động mạch vành bẩm sinh và nhi khoa”.)

Hạ canxi máu

Hạ canxi máu, là hậu quả của sự phát triển kém của tuyến cận giáp, là một biểu hiện khác có khả năng đe dọa tính mạng của DGS. Tình trạng này phát triển trong giai đoạn sơ sinh ở tới 60 phần trăm bệnh nhân DGS và có thể biểu hiện bằng run rẩy, co giật (tetany), hoặc co giật (seizures), kèm theo nồng độ canxi huyết thanh thấp, nồng độ phốt pho huyết thanh tăng cao và mức hormone tuyến cận giáp rất thấp. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hạ canxi máu”.)

Các biến chứng của hạ canxi máu hiếm khi xảy ra ở giai đoạn muộn của cuộc đời, là do tăng sản bù trừ giả định của mô tuyến cận giáp hiện có. Tuy nhiên, hạ canxi máu có thể bị kích hoạt bởi căng thẳng cực độ ở bệnh nhân lớn tuổi 12. Hiếm khi, các biến chứng của hạ canxi máu là triệu chứng khởi phát ở người lớn bị 22qDS chưa được chẩn đoán 13. (Xem “Bài tiết và tác động của hormone tuyến cận giáp”.)

Tuyến ức giảm phát/thiếu tuyến

Ở hầu hết bệnh nhân mắc DGS, tuyến ức vẫn có mặt, mặc dù nó thường được báo cáo là giảm phát. Tuy nhiên, định nghĩa về giảm phát tuyến ức là không chính xác vì có ít nghiên cứu, đặc biệt ở trẻ em, để hỗ trợ định nghĩa về kích thước tuyến ức bị giảm trong bất kỳ tình trạng nào hoặc ở người bình thường 14,15. Tuyến ức hoàn toàn vắng mặt ở một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc DGЅ. Một nghiên cứu mô tả kích thước tuyến ức thai nhi cho các thai kỳ có nguy cơ cao đã phát hiện ra rằng sự hiện diện của khối mô tuyến ức bình thường có liên quan đến số lượng tế bào T bình thường hoặc gần bình thường khi sinh 16. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần về ‘Giảm phát tuyến ức’ và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần về ‘Chức năng miễn dịch’.)

Suy giảm miễn dịch

Suy giảm miễn dịch phổ biến ở bệnh nhân mắc DGS và có thể dao động từ nhiễm trùng xoang-phổi kéo dài và tái phát (thường được gọi là DGS một phần) đến vô tủy bẩm sinh (một kiểu hình giống suy giảm miễn dịch kết hợp nặng [SCID] được gọi là DGS hoàn toàn) 9,17,18. Mức độ nghiêm trọng của lymphopenia tế bào T liên quan đến mức độ chức năng tuyến ức và có thể thay đổi theo thời gian. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Thiểu sản tuyến ức’ và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Chức năng miễn dịch’.)

DGS hoàn toàn hoặc 22qDS với thiếu tuyến ức bẩm sinh

22q11.2del với thiếu tuyến ức bẩm sinh (hoặc DGS hoàn toàn ở những người đáp ứng tiêu chuẩn kiểu hình cho DGS nhưng không có mất đoạn 22q11.2) được tìm thấy ở dưới 1 phần trăm bệnh nhân 22qDS/DGS. Tuyến ức vắng mặt, và số lượng tế bào T thấp hơn 3 độ lệch chuẩn so với mức bình thường theo tuổi (thường <50 tế bào T CD3+/mm3) ở những bệnh nhân này. Trong một loạt bệnh nhân DGS hoàn toàn lớn, 52 phần trăm có sự mất đoạn 22q11.2 có thể xác định, trong khi 48 phần trăm còn lại không có vấn đề nhiễm sắc thể nào có thể xác định tại thời điểm nghiên cứu 19. Trẻ sơ sinh bị DGS hoàn toàn được phát hiện bằng sàng lọc sơ sinh SCID (NBS) bằng cách sử dụng xét nghiệm vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs), một dấu ấn sinh học của sự phát triển/tạo tuyến ức của tế bào T 20,21. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Trong trường hợp không có NBS, trẻ sơ sinh bị 22qDS với thiếu tuyến ức bẩm sinh/DGS hoàn toàn thường được chẩn đoán sau khi phát triển các đợt nhiễm trùng nặng tái phát, tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng. Dạng 22q11.2del/DGS này gây tử vong trừ khi được nhận biết kịp thời sau khi sinh và điều trị bằng cấy ghép mô tuyến ức hoặc, trong một số trường hợp, ghép tế bào máu. (Xem ‘Đánh giá ở trẻ sơ sinh’ bên dưới và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Quản lý miễn dịch DGS hoàn toàn’.)

“Hội chứng DGS hoàn toàn hoặc giống Omenn không điển hình”

Một nhóm bệnh nhân bị thiếu hụt tế bào T nặng, có thể phát hiện bằng SCID NBS, có hoặc phát triển kiểu hình không điển hình, giống SCID, được phân loại miễn dịch là 22q11.2del với thiếu hạch tủy bẩm sinh và rối loạn điều hòa miễn dịch tự thân, DGS hoàn toàn không điển hình, hoặc hội chứng giống Omenn 22-25. Những bệnh nhân này có quần thể tế bào T oligoclonal có thể phát hiện được trong máu ngoại vi, hạch to và viêm da toàn thân 26. Tế bào T của họ phản ứng kém với mitogen trong ống nghiệm, và không có bằng chứng về sự cấy ghép từ mẹ. Bệnh nhân bị DGS hoàn toàn không điển hình có thể xuất hiện viêm da đỏ toàn thân, tăng sinh tế bào T oligoclonal, hạch to và mức immunoglobulin E (IgE) huyết thanh tăng cao và có thể được phân loại tốt nhất là hội chứng giống Omenn. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘SCID T-B-NK+ không nhạy cảm với bức xạ do khiếm khuyết RAG (bao gồm hầu hết các trường hợp hội chứng Omenn)’ và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘kiểu hình hội chứng Omenn’.)

DGS một phần

Nhìn chung, khoảng 75 phần trăm bệnh nhân mắc 22qDS/DGЅ có mức độ suy tủy ngáp và được phân loại miễn dịch là 22q11.2del với giảm bạch cầu T nhẹ, trung bình hoặc DGS một phần 2. Trẻ sơ sinh có mức sản xuất tế bào T thấp nhất trong nhóm này sẽ được xác định bằng sàng lọc SCΙD bằng NBS 20. Tỷ lệ chính xác các trường hợp được phát hiện bằng NBS phụ thuộc vào ngưỡng TREC sàng lọc, được xác định bởi các chương trình sàng lọc riêng của từng tiểu bang ở Hoa Kỳ. Giảm sản xuất tế bào T xảy ra ở hầu hết trẻ sơ sinh bị DGS một phần, mặc dù số lượng tế bào T CD3+ có xu hướng cải thiện dần dần hoặc ổn định theo thời gian và có thể đạt mức bình thường theo tuổi. Sự cải thiện về số lượng tế bào T CD3+ phản ánh sự suy giảm liên quan đến tuổi tác và sự tích lũy tăng lên của các tế bào T trí nhớ thứ phát do sinh sản cân bằng lympho 27. Chức năng tế bào T cũng có thể bất thường, mặc dù sự thiếu hụt này thường không nghiêm trọng 28. Hầu hết bệnh nhân bị DGS một phần không bị nhiễm trùng cơ hội hoặc nhiễm trùng đe dọa tính mạng 29. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân bị DGЅ một phần có tiền sử nhiễm trùng xoang-phổi tái phát và các bệnh hô hấp do vi-rút kéo dài 30. Suy miễn dịch thể dịch liên quan đến DGS một phần, bao gồm tỷ lệ mắc bệnh thiếu immunoglobulin A (IgA) và các khiếm khuyết kháng thể chức năng (ví dụ: thiếu kháng thể polysaccharide) tăng cao 31-34. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘DGS một phần’.)

Trong một nghiên cứu, tới một phần ba bệnh nhân bị viêm xoang tái phát hoặc viêm tai giữa, và một thiểu số bị viêm phế quản hoặc viêm phổi 33. Viêm xoang tái phát và mạn tính dường như liên quan đến các bất thường của vòm miệng hoặc trào ngược dạ dày thực quản ở một số bệnh nhân, mặc dù thiếu kháng thể polysaccharide cũng được quan sát thấy. (Xem “Thiếu kháng thể đặc hiệu” và “Thiếu IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán” và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Không thiếu hụt tế bào lympho T

Các bệnh nhân còn lại mắc 22qDS/DGЅ không bị thiếu hụt tế bào lympho T.

Các vấn đề miễn dịch khác

Tăng tỷ lệ mắc bệnh tự miễn và bệnh dị ứng ở bệnh nhân mắc DGS.

Bệnh tự miễn

Nhiều nghiên cứu hồi cứu và tiền cứu đã chỉ ra sự gia tăng tỷ lệ hiện tượng tự miễn ở bệnh nhân mắc DGS và 22qDS, ước tính là 10 phần trăm 31,33,35-42, cho thấy một khiếm khuyết tiềm ẩn trong điều hòa miễn dịch 27,43,44. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định rõ hơn cơ chế rối loạn điều hòa miễn dịch. Giảm dung nạp trung ương và ngoại vi được cho là cơ chế tiềm ẩn gây ra bệnh tự miễn tăng cao, nhưng điều này vẫn chưa được xác định rõ 45-47. Một nghiên cứu đa trung tâm, đối chứng ca bệnh đã chứng minh các kiểu hình miễn dịch khác biệt ở bệnh nhân mắc DGS và thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) so với những người không mắc AIHA. Sự khác biệt miễn dịch này có trước khi phát triển AIHA. Quan sát này ngụ ý rằng kiểu hình miễn dịch của bệnh nhân có thể cho phép tiên lượng nguy cơ mắc bệnh tự miễn 48. Các bệnh tự miễn được báo cáo với tần suất cao hơn ở nhóm dân số này bao gồm giảm tế bào máu tự miễn, viêm khớp, bệnh ruột và bệnh tuyến giáp tự miễn. Nhiều báo cáo ca bệnh đã ghi nhận rằng biểu hiện tự miễn là triệu chứng khởi phát dẫn đến chẩn đoán 22qDS 49,50. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘DGS một phần’ và “Tự miễn ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu máu miễn dịch nguyên phát”.)

Bệnh dị ứng

Bệnh dị ứng khu trú (atopic) cũng có thể là một đặc điểm của 22qDS. Một nghiên cứu đã chứng minh tỷ lệ mắc bệnh hen suyễn và chàm (eczema) tăng lên, nhưng không phải viêm mũi dị ứng, ở bệnh nhân 22qDS so với nhóm đối chứng anh chị em 51. Cơ chế được đề xuất là sự thiên lệch ưu tiên hướng tới biệt hóa tế bào hỗ trợ T loại 2 (Th2) do sự tăng sinh nội môi quan sát được ở bệnh nhân 22qDS 44.

Bất thường sọ mặt

Các bất thường khuôn mặt có thể bao gồm tai đặt thấp và xoay ra sau, khoảng cách hốc mắt lớn, và chóp mũi phình to (bảng 2 và hình 1). Những phát hiện kiểu hình này không đặc hiệu cho DGS và có thể ít rõ rệt hơn ở một số quần thể 52. Các đặc điểm tương tự có thể được thấy ở bệnh nhân mắc các hội chứng 22qDS khác, chẳng hạn như hội chứng velocardiofacial, hội chứng Opitz G/BBB, và hội chứng cardiofacial Cayler. Ví dụ, dị dạng mũi là phát hiện nhất quán ở một loạt 225 bệnh nhân bị mất đoạn 22q11.2 53. Các đặc điểm khuôn mặt trong DGS thường trở nên kém rõ rệt hơn theo tuổi tác (hình 1). (Xem “Các hội chứng có bất thường sọ mặt”, phần về ‘Hội chứng velocardiofacial (Shprintzen)’.)

Các vấn đề về vòm miệng và các vấn đề liên quan

Các phát hiện khác ở trẻ sơ sinh mắc DGЅ bao gồm các bất thường về vòm miệng và thanh quản – khí quản và các khó khăn liên quan đến việc ăn uống 3,54,55. Các bất thường về vòm miệng bao gồm hở vòm miệng rõ rệt và hở vòm miệng dưới niêm mạc. Suy chức năng hầu họng ở bệnh nhân DGЅ có thể do các nguyên nhân cấu trúc (ví dụ: hở vòm miệng) và/hoặc các vấn đề thần kinh cơ (ví dụ: hạ trương lực cơ) 56. Các phát hiện phổ biến nhất của suy chức năng hầu họng là nói giọng siêu mũi và trào ngược qua mũi 1. Một số dấu hiệu và triệu chứng này là tinh tế và có thể không được chú ý về mặt y tế. Nguyên nhân, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán rối loạn nuốt được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Nguyên nhân, chẩn đoán trước sinh, quản lý sản khoa và tái phát hở môi và/hoặc vòm miệng” và “Suy giảm lời nói và ngôn ngữ ở trẻ em: Nguyên nhân”, phần về ‘Rối loạn cộng hưởng’ và “Hít sặc do rối loạn nuốt ở trẻ em”.)

Các vấn đề phát triển và hành vi

Chậm phát triển xảy ra ở phần lớn bệnh nhân mắc 22qDS, và chậm nói đặc biệt phổ biến (bảng 1) 1,3,4,6,41,57-61. Trí thông minh dao động từ mức bình thường đến khuyết tật trí tuệ mức độ trung bình. Ban đầu, bệnh nhân thường đạt điểm cao hơn ở các phép đo ngôn ngữ so với các phép đo hiệu suất, nhưng theo thời gian, sự suy giảm lớn hơn được thấy ở các lĩnh vực ngôn ngữ so với các lĩnh vực hiệu suất 62. Các vấn đề về chức năng cảm xúc xã hội, ức chế và rối loạn chú ý có thể xảy ra. Thiếu sót về chức năng vận động cũng đã được báo cáo.

Các bất thường khác

Bệnh nhân cũng có thể có các bất thường về xương (ví dụ: vẹo cột sống) và các bất thường cấu trúc đường tiết niệu sinh dục 1,3,54,63.

Các phát hiện ở người lớn

Người lớn mắc 22qDS chưa được nghiên cứu rộng rãi 64,65, và thiên vị xác định có thể có trong các phân tích loạt ca bệnh hồi cứu. Cần có các nghiên cứu tiền cứu dựa trên quần thể về người lớn mắc 22qDS để xác định rõ hơn các đặc điểm và hỗ trợ các phương pháp thực hành quản lý lâm sàng tốt nhất.

Trong loạt nghiên cứu hồi cứu lớn nhất gồm 126 người lớn, 60 phần trăm là cha mẹ của trẻ bị ảnh hưởng, và những người còn lại là bệnh nhân tại các phòng khám về cơ mặt, tim mạch, di truyền và tâm thần 65. So với một loạt nghiên cứu lớn về trẻ em mắc 22qDS, người lớn có tỷ lệ bất thường tim mạch lớn thấp hơn đáng kể (30 phần trăm) và tỷ lệ bất thường vòm miệng cao hơn (88 phần trăm), khuyết tật trí tuệ (94 phần trăm), và các tình trạng tâm thần (36 phần trăm). Các phát hiện phổ biến nhất là các dị tật khuôn mặt nhẹ (99 phần trăm) và nói siêu mũi (picture 2). Các rối loạn tâm thần bao gồm tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần phân liệt và trầm cảm nặng. Đánh giá các đánh giá nhận thức theo chiều dọc cho 411 bệnh nhân mắc 22qDS cho thấy sự suy giảm chức năng nhận thức nhanh hơn, đặc biệt là ở các lĩnh vực ngôn ngữ (bắt đầu khoảng 11 tuổi trong một loạt nghiên cứu), có liên quan đến sự phát triển của rối loạn tâm thần 62. Hạ canxi máu được báo cáo ở 15 phần trăm và dao động về mức độ nghiêm trọng và độ tuổi khởi phát (từ lúc sinh đến 33 tuổi). Giảm tiểu cầu hoặc chảy máu mũi tái phát được quan sát thấy ở 12 phần trăm bệnh nhân; cả hai phát hiện này ít được ghi nhận ở trẻ sơ sinh.

Một nghiên cứu bệnh chứng tiền cứu với 309 người lớn mắc 22qDS nhằm xác định nguy cơ tử vong tổng thể 66. So với anh chị em không bị ảnh hưởng của họ, những người mắc 22qDS được phát hiện có nguy cơ tử vong cao hơn đáng kể, liên quan độc lập với các tác động toàn cầu của 22qDS và bệnh tim bẩm sinh phức tạp.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán DGS dựa trên các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm đặc trưng (ví dụ: dị tật tim bẩm sinh, hạ canxi máu, giảm bạch cầu T) hoặc phát hiện xóa nhiễm sắc thể 22q11.2 (22qDS). Tiêu chí đề xuất từ Hiệp hội Rối loạn Miễn dịch Châu Âu (ESID) xác định ba chẩn đoán: chắc chắn, có khả năng và có thể là DGS. Khoảng 90 phần trăm bệnh nhân mắc DGS có các đoạn xóa dị hợp tử trên nhiễm sắc thể 22q11.2, mặc dù đoạn xóa này ít phổ biến hơn ở những người mắc DGS hoàn toàn. Các tiêu chí miễn dịch đề xuất phân loại DGS theo mức độ giảm bạch cầu T, kiểu hình miễn dịch và sự hiện diện của đoạn xóa 22q11.2 (thuật toán 1) 17. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ ở trên và “Hội chứng DiGeorge (xóa 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Bất thường di truyền’ và ‘Phân tích di truyền’ ở dưới.)

DGS hoàn toàn được chẩn đoán bằng sự hiện diện của suy giảm miễn dịch nặng (số lượng tế bào T CD3+ <50/mm³ đến vắng mặt và thiếu tăng sinh với mitogen) và thiếu tuyến ức. Đoạn xóa 22q11.2 được xác định ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân mắc DGS hoàn toàn 19,67. DGS hoàn toàn cũng được xác định qua sàng lọc sơ sinh (NBS) đối với suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) bằng cách kiểm tra sự hiện diện của vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs). (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Các phát hiện TREC ở DGS chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống. Tuy nhiên, các vòng cắt đã hoàn toàn vắng mặt trong một số ít trường hợp DGS hoàn toàn được báo cáo kết quả TREC 21,68. Ngoài ra, dữ liệu tổng hợp từ 11 tiểu bang sàng lọc SCID đã báo cáo kết quả dương tính ở trẻ sơ sinh mắc DGS một phần 20. Trong số hơn ba triệu trẻ sơ sinh được sàng lọc, 78 trẻ được phát hiện bị giảm bạch cầu T không phải SCID và DGS/22qDS. Phân tích hồi cứu các thẻ lọc máu NBS được lưu trữ từ 48 bệnh nhân đã biết mắc 22qDS cho thấy giá trị TREC bất thường ở 19 phần trăm đối tượng 69. Các nghiên cứu tiền cứu dựa trên quần thể là cần thiết để xác định xem trẻ sơ sinh mắc DGS/22qDS được phát hiện qua NBS SCID có kiểu hình miễn dịch nặng hơn hay không, hoặc liệu việc phát hiện sớm có dẫn đến chăm sóc/kết quả lâm sàng và chất lượng cuộc sống được cải thiện hay không.

NBS đối với các rối loạn di truyền đang phát triển nhanh chóng khi xét nghiệm phân tử được cải thiện và chi phí giảm. Các nền tảng xét nghiệm để sàng lọc 22qDS trên thẻ lọc NBS đã được phát triển 70. Các cuộc thảo luận tiếp tục đạt được sự đồng thuận về NBS dựa trên quần thể cho 22qDS và các vấn đề đạo đức liên quan khi sàng lọc một rối loạn di truyền với kiểu hình đa dạng như vậy.

Đánh giá ở trẻ sơ sinh

Việc đánh giá DGS nên được xem xét đối với bất kỳ trẻ sơ sinh nào có tổn thương tim conotruncal, hạ canxi máu, và/hoặc hở vòm miệng.

Các nghiên cứu ban đầu

Trẻ sơ sinh có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý (bảng 1 và bảng 2) nên được thực hiện các xét nghiệm sau 1:

Đánh giá tim mạch và siêu âm tim (khẩn cấp)

Mức canxi và phốt pho trong huyết thanh

Công thức máu toàn phần với phân tích tế bào để đánh giá tình trạng giảm bạch cầu (lymphopenia)

X-quang ngực để đánh giá sự vắng mặt của bóng đổ tuyến ức (hình 1)

Siêu âm thận để đánh giá các bất thường cấu trúc đường tiết niệu sinh dục

Phân kiểu hình tế bào T và B bằng tế bào dòng chảy (flow cytometry)

Mức immunoglobulin

Việc không có bóng đổ tuyến ức trên hình ảnh ngực gợi ý một dạng ЅCID nào đó, mặc dù sự hiện diện của bóng đổ tuyến ức bình thường không loại trừ DGЅ. Mô tuyến ức giảm là dấu hiệu của suy giảm miễn dịch. Tuy nhiên, đây là một xét nghiệm không nhạy vì căng thẳng hoặc nhiễm trùng có thể dẫn đến thoái hóa tuyến ức.

Nghiên cứu nâng cao

Nếu tuyến ức có vẻ nhỏ hoặc vắng mặt, sàng lọc NBS ЅCΙD dương tính và có hiện tượng giảm bạch huyết, cần nhanh chóng đánh giá thêm về định lượng và chức năng của tế bào T và B để đảm bảo xác định được bệnh nhân mắc hội chứng DGS hoàn toàn. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Chức năng miễn dịch’.)

Việc đánh giá này nên bao gồm các nghiên cứu sau:

Sự tăng sinh tế bào T *in vitro* khi phản ứng với mitogen (như lectin thực vật phytohemagglutinin [PHA] hoặc kháng thể anti-CD3). Lưu ý rằng các phản ứng tăng sinh với neoantigen (như kháng nguyên vắc xin và Candida) không hữu ích ở trẻ sơ sinh chưa tiếp xúc với các tác nhân này và có hệ miễn dịch đang phát triển nhưng có thể được sử dụng ở trẻ lớn hơn và người lớn.

Phân tích TRECs hữu ích cho trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc DGS hoàn toàn 27,71. Phân tích TREC định lượng sản lượng tế bào T từ tuyến ức và là thước đo nhạy hơn chức năng tuyến ức so với chẩn đoán hình ảnh tuyến ức. Nếu giá trị TREC thấp cùng với số lượng tế bào T thấp, việc xác định tần suất tế bào T ngây thơ bằng cách đo biểu hiện dấu ấn bề mặt tế bào CD45RA+ trên tế bào T CD4+ giúp phân biệt giữa DGS hoàn toàn và tình trạng DGS một phần ban đầu sâu 71. (Xem “Sàng lọc trẻ sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Tổng quan về xét nghiệm sàng lọc TREC’ và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘DGS hoàn toàn’.)

Lưu lượng kế có thể được sử dụng để xác định bộ tái tổ hợp tế bào T (đa dạng chuỗi V-beta thụ thể tế bào T [TCR]). Có thể cần phân tích bổ sung cho các tế bào T di cư gần đây từ tuyến ức/tế bào T thực sự ngây thơ (bao gồm các dấu ấn như CD45RA, CD62L, CD31 và CCR7 trên tế bào T CD4+) và tế bào T trí nhớ (CD45RO+).

Chức năng tế bào B có thể được đánh giá bằng cách đo mức immunoglobulin M (IgM). Trong DGS hoàn toàn, IgM thấp hoặc vắng mặt, như thấy ở bệnh nhân ЅCΙD. Immunoglobulin G (IgG) ở trẻ sơ sinh sinh sau 34 tuần thai kỳ có nguồn gốc hỗn hợp từ mẹ/trẻ, và mức IgA có thể không phát hiện được ở trẻ sơ sinh bình thường, chỉ tăng lên sau vài tháng tuổi.

Việc đánh giá chức năng tế bào T và B trong phòng thí nghiệm được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Đánh giá chức năng miễn dịch trong phòng thí nghiệm”.)

Đánh giá ở trẻ lớn và người lớn

Chẩn đoán DGS nên được xem xét ở trẻ lớn và người lớn có tiền sử gia đình mắc DGS và/hoặc các phát hiện lâm sàng nhất quán, đặc biệt là khuyết tật phát triển/trí tuệ, các bất thường tim conotruncal, bất thường vòm miệng và lời nói tăng âm mũi, và các vấn đề tâm thần như tâm thần phân liệt (bảng 1 và bảng 2). Các biểu hiện lâm sàng ở các nhóm tuổi khác nhau được xem xét ở trên 65,72,73. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên và ‘Các phát hiện ở người lớn’ ở trên.)

Các thông số đánh giá ban đầu cho trẻ lớn và người lớn mắc 22qDS đã được đề xuất 64,74. Ngoài bệnh sử và khám thực thể toàn diện, đánh giá ban đầu được đề xuất bao gồm các mục sau:

Đánh giá tâm thần và nhận thức

Tham vấn với nhà di truyền học y khoa hoặc phòng khám di truyền có kinh nghiệm về 22qDS

Phân tích di truyền, chẳng hạn như lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), khuếch đại đầu dò phụ thuộc nối đa kênh (MLPA), mảng đa hình đơn nucleotide (SNP), hoặc vi mảng lai bộ gen so sánh (CGH) microarray

Công thức máu và số lượng tế bào máu toàn phần

Các nghiên cứu nội tiết, bao gồm đo hormone kích thích tuyến giáp, canxi ion hóa đã hiệu chỉnh pH, hormone tuyến cận giáp và creatinine huyết thanh

Siêu âm bụng để đánh giá các bất thường về thận

Siêu âm tim

Phân tích di truyền

Các nghiên cứu di truyền là cần thiết để xác định cơ sở phân tử của DGS, mặc dù chúng không bắt buộc để đưa ra chẩn đoán xác định. Bước ban đầu thích hợp là xét nghiệm tìm vi mất đoạn tại vùng DGЅ quan trọng của nhiễm sắc thể 22. FISH, sử dụng đầu dò đặc hiệu cho vùng mất đoạn quan trọng trên nhiễm sắc thể 22q11.2, là xét nghiệm chính để chẩn đoán di truyền 22qDS (hình 1) 75.

FISH đang được thay thế bằng các phương thức xét nghiệm phân tử khác nhanh hơn và nhạy hơn bao gồm MLPA, SNP array và CGH microarray. Hai xét nghiệm cuối cùng mang lại lợi thế là kiểm tra toàn bộ bộ gen thay vì chỉ vùng 22q11.2, do đó cung cấp thông tin về các biến thể số lượng bản sao (CNVs) ở các nhiễm sắc thể khác có thể liên quan đến các tình trạng giống DGS, chẳng hạn như hội chứng vi mất đoạn 10p13.14 hoặc hội chứng CHARGE (coloboma mắt, hiếm khuyết tim, atresia lỗ mũi, retardation, genital và ear anomalies) thứ phát do vi mất đoạn ảnh hưởng đến protein gắn DNA helicase chromodomain 7 (CΗD7) (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới). Các xét nghiệm phân tử toàn diện, chẳng hạn như CGH microarray, sàng lọc rộng rãi các CNVs, có sẵn rộng rãi và có thể có chi phí thấp hơn và thời gian hoàn trả nhanh hơn so với xét nghiệm FISH cho các mất đoạn 22q11.2, tùy thuộc vào cơ sở hoặc phòng thí nghiệm.

Nếu xét nghiệm âm tính với các mất đoạn 22q11.2, thì nên thực hiện giải trình tự gen của gen yếu tố phiên mã T-box 1 (TBX1) để tìm các biến thể liên quan đến bệnh không thể phát hiện được bằng các xét nghiệm trên. Các biến thể dị hợp tử trong TBX1 đã được báo cáo là gây ra hầu hết, nếu không muốn nói là tất cả, các đặc điểm của DGS 53.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Với sự phức tạp của chuỗi phát triển phế quản-hầu, không có gì đáng ngạc nhiên khi nhiều ảnh hưởng di truyền và gây dị tật có thể dẫn đến các kết quả kiểu hình chung.

Các hội chứng bẩm sinh khác

Một số hội chứng lâm sàng riêng biệt có những điểm tương đồng về kiểu hình với 22qDS, bao gồm Zellweger, CHARGE (coloboma mắt, heart anomalies, thoanal atresia, retardation, genital và ear anomalies), và hội chứng Opitz G/BBB 2,76.

Hội chứng Zellweger

Hội chứng Zellweger là một rối loạn thể peroxisome, biểu hiện khi sinh với dị dạng khuôn mặt điển hình (hình ảnh 3). Không giống như trẻ sơ sinh mắc DGS, những trẻ mắc hội chứng Zellweger thường có gan to kèm theo xơ gan và dị tật đường mật. (Xem “Rối loạn thể peroxisome”.)

Hội chứng CHARGE

Trẻ sơ sinh mắc hội chứng CHARGE có những đặc điểm kiểu hình tương tự bệnh nhân mắc 22qDS, bao gồm các khiếm khuyết tim, hở vòm miệng và mất thính lực 77-79. Tuy nhiên, CHARGE được phân biệt với DGЅ bằng các dấu hiệu như coloboma, tắc nghẽn lỗ mũi, dị tật bộ phận sinh dục và thiếu mất đoạn 22q11.2.

Một báo cáo mô tả một bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE và giảm bạch cầu tế bào T nghiêm trọng 80. Một biến thể di truyền trong gen CHD7 đã được xác định ở bệnh nhân này. Một biến thể gây bệnh trong CΗD7 được tìm thấy ở khoảng 70 phần trăm bệnh nhân đáp ứng tiêu chí CHARGE, và báo cáo này đã cung cấp mối liên hệ đầu tiên giữa các biến thể CHD7 và giảm bạch cầu tế bào T. Sau đó, năm bệnh nhân được mô tả với các biến thể gây bệnh CND7 và kiểu hình DGЅ hoàn chỉnh (thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng T-B+NK+ [ЅCID] và hội chứng Omenn) 81,82. (Xem “Thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Phân tích hồi cứu trên 25 bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE và có các biến thể gây bệnh CHD7 đã mô tả một phổ các bệnh suy giảm miễn dịch ở phần lớn nhóm này 83. Tỷ lệ giảm bạch cầu thấp hơn ở nhóm mắc hội chứng CHARGE so với nhóm 22q11.2, cho thấy các nhà miễn dịch học nên là một phần của đội ngũ điều trị cho bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE.

Hội chứng Opitz G/BBB

Hội chứng Opitz G/BBB được đặc trưng bởi khoảng cách hốc mắt lớn, bất đối xứng hộp sọ, hẹp bao quy đầu và các khiếm khuyết thanh quản – thực quản 84. Những đặc điểm này phân biệt Opitz G/BBB với DGЅ. Cơ sở di truyền của Opitz G/BBB vẫn chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, một số bệnh nhân đã được mô tả với các vi mất đoạn 22q11.2 85. Phân tích di truyền nhạy hơn ở một bệnh nhân có kiểu hình giống Opitz và vi mất đoạn 22q11.2 cho thấy bệnh nhân này có chung các vi mất đoạn với bệnh nhân mắc DGЅ 86. (Xem “Nguyên nhân suy giáp tuyến thượng thận nguyên phát ở trẻ em”, phần ‘Rối loạn sinh steroid’.)

Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng

Các dạng SCID khác nhau (ví dụ: hội chứng Omenn, SCID với ghép tế bào T từ mẹ) cần được loại trừ ở bệnh nhân nghi ngờ DGS hoàn toàn không điển hình vì các liệu pháp điều chỉnh miễn dịch (cấy mô tuyến ức so với ghép tế bào máu) và kết quả thuận lợi khác nhau rất nhiều. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Tiếp xúc với chất gây dị tật

Bệnh nhân có kiểu hình tương tự đã được mô tả là do nhiều lần tiếp xúc trong tử cung, chẳng hạn như isotretinoin hoặc ethanol, hoặc các tình trạng của mẹ, chẳng hạn như đái tháo đường 76,87. Trong những trường hợp này, các bất thường di truyền chưa được xác định, và sự tương đồng về kiểu hình có lẽ là kết quả của việc tiếp xúc với chất gây dị tật trong các giai đoạn phát triển quan trọng của sự di cư của tế bào thần kinh đai.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Kiểu gen và kiểu hình điển hình – Hầu hết các trường hợp hội chứng DiGeorge (DGS) là do mất đoạn 22q11.2. Bộ ba đặc điểm cổ điển của DGS khi xuất hiện là các bất thường tim conotruncal, tuyến ức kém phát triển và hạ canxi máu, mặc dù kiểu hình là biến đổi (bảng 1 và bảng 2). Bất thường vòm miệng và chậm phát triển là phổ biến. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Suy giảm miễn dịch – Suy giảm miễn dịch là phổ biến ở bệnh nhân DGS và có thể dao động từ nhẹ/vừa (DGS một phần) đến nặng (thiếu tuyến ức bẩm sinh; DGS hoàn toàn). Nói chung, mức độ nghiêm trọng của suy giảm miễn dịch liên quan đến mức độ kém phát triển của tuyến ức (thuật toán 1). (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ ở trên.)

Các đặc điểm lâm sàng bổ sung – Các đặc điểm DGS xuất hiện ngoài giai đoạn sơ sinh và kéo dài đến tuổi trưởng thành bao gồm nhiễm trùng tái phát, tự miễn, chậm phát triển, bất thường tâm thần và các bệnh viêm mạn tính (bảng 1). (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên và ‘Phát hiện ở người lớn’ ở trên.)

Đánh giá ở trẻ sơ sinh – Chẩn đoán và đánh giá DGS nên được thực hiện cho bất kỳ trẻ sơ sinh nào có tổn thương tim conotruncal, hạ canxi máu và/hoặc hở vòm miệng. Việc đánh giá này cần được tiến hành khẩn cấp vì các biểu hiện lâm sàng ở trẻ sơ sinh có thể đe dọa tính mạng trong thời gian ngắn. (Xem ‘Đánh giá ở trẻ sơ sinh’ ở trên.)

Đánh giá ở trẻ em và người lớn – Chẩn đoán nên được xem xét ở trẻ em lớn và người lớn có tiền sử gia đình mắc DGS hoặc các phát hiện lâm sàng nhất quán (bảng 1 và bảng 2). (Xem ‘Đánh giá ở trẻ em và người lớn’ ở trên.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán DGS dựa trên số lượng tế bào T CD3+ giảm, kết hợp với các phát hiện lâm sàng đặc trưng hoặc mất đoạn được chứng minh trên nhiễm sắc thể 22q11.2. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt bao gồm tiếp xúc với các chất gây quái thai và các hội chứng bẩm sinh khác có các đặc điểm lâm sàng tương tự. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 2011; 159:332.
  2. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Medicine (Baltimore) 2011; 90:1.
  3. Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997; 34:798.
  4. Vantrappen G, Devriendt K, Swillen A, et al. Presenting symptoms and clinical features in 130 patients with the velo-cardio-facial syndrome. The Leuven experience. Genet Couns 1999; 10:3.
  5. McDonald-McGinn DM, Kirschner R, Goldmuntz E, et al. The Philadelphia story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients. Genet Couns 1999; 10:11.
  6. Motzkin B, Marion R, Goldberg R, et al. Variable phenotypes in velocardiofacial syndrome with chromosomal deletion. J Pediatr 1993; 123:406.
  7. Cirillo E, Giardino G, Gallo V, et al. Intergenerational and intrafamilial phenotypic variability in 22q11.2 deletion syndrome subjects. BMC Med Genet 2014; 15:1.
  8. Cillo F, Coppola E, Habetswallner F, et al. Understanding the Variability of 22q11.2 Deletion Syndrome: The Role of Epigenetic Factors. Genes (Basel) 2024; 15.
  9. Alberio AMQ, Legitimo A, Bertini V, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Findings in a Cohort of Patients with the DiGeorge Phenotype without 22q11.2 Deletion. J Clin Med 2022; 11.
  10. McDonald-McGinn DM, LaRossa D, Goldmuntz E, et al. The 22q11.2 deletion: screening, diagnostic workup, and outcome of results; report on 181 patients. Genet Test 1997; 1:99.
  11. Goldmuntz E, Driscoll DA, Emanuel BS, et al. Evaluation of potential modifiers of the cardiac phenotype in the 22q11.2 deletion syndrome. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85:125.
  12. Hiéronimus S, Bec-Roche M, Pedeutour F, et al. The spectrum of parathyroid gland dysfunction associated with the microdeletion 22q11. Eur J Endocrinol 2006; 155:47.
  13. Kar PS, Ogoe B, Poole R, Meeking D. Di-George syndrome presenting with hypocalcaemia in adulthood: two case reports and a review. J Clin Pathol 2005; 58:655.
  14. Harris JM, Hazenberg MD, Poulin JF, et al. Multiparameter evaluation of human thymic function: interpretations and caveats. Clin Immunol 2005; 115:138.
  15. Kolte L, Dreves AM, Ersbøll AK, et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in human immunodeficiency virus-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2002; 185:1578.
  16. Dou Y, Schindewolf E, Crowley TB, et al. The Association of Fetal Thymus Size with Subsequent T Cell Counts in 22q11.2 Deletion Syndrome. J Clin Immunol 2020; 40:783.
  17. Mustillo PJ, Sullivan KE, Chinn IK, et al. Clinical Practice Guidelines for the Immunological Management of Chromosome 22q11.2 Deletion Syndrome and Other Defects in Thymic Development. J Clin Immunol 2023; 43:247.
  18. Biggs SE, Gilchrist B, May KR. Chromosome 22q11.2 Deletion (DiGeorge Syndrome): Immunologic Features, Diagnosis, and Management. Curr Allergy Asthma Rep 2023; 23:213.
  19. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood 2007; 109:4539.
  20. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
  21. Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol 2015; 39:194.
  22. Markert ML, Alexieff MJ, Li J, et al. Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge syndrome. Blood 2004; 104:2574.
  23. Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1054.
  24. Markert ML, Alexieff MJ, Li J, et al. Complete DiGeorge syndrome: development of rash, lymphadenopathy, and oligoclonal T cells in 5 cases. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:734.
  25. Vu QV, Wada T, Toma T, et al. Clinical and immunophenotypic features of atypical complete DiGeorge syndrome. Pediatr Int 2013; 55:2.
  26. Selim MA, Markert ML, Burchette JL, et al. The cutaneous manifestations of atypical complete DiGeorge syndrome: a histopathologic and immunohistochemical study. J Cutan Pathol 2008; 35:380.
  27. Piliero LM, Sanford AN, McDonald-McGinn DM, et al. T-cell homeostasis in humans with thymic hypoplasia due to chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Blood 2004; 103:1020.
  28. Finocchi A, Di Cesare S, Romiti ML, et al. Humoral immune responses and CD27+ B cells in children with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:382.
  29. Sullivan KE, Jawad AF, Randall P, et al. Lack of correlation between impaired T cell production, immunodeficiency, and other phenotypic features in chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:141.
  30. Gennery AR. Immunological aspects of 22q11.2 deletion syndrome. Cell Mol Life Sci 2012; 69:17.
  31. Gennery AR, Barge D, O'Sullivan JJ, et al. Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Arch Dis Child 2002; 86:422.
  32. Smith CA, Driscoll DA, Emanuel BS, et al. Increased prevalence of immunoglobulin A deficiency in patients with the chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5:415.
  33. Jawad AF, McDonald-Mcginn DM, Zackai E, Sullivan KE. Immunologic features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). J Pediatr 2001; 139:715.
  34. Schubert MS, Moss RB. Selective polysaccharide antibody deficiency in familial DiGeorge syndrome. Ann Allergy 1992; 69:231.
  35. Segni M, Zimmerman D. Autoimmune hyperthyroidism in two adolescents with DiGeorge/velocardiofacial syndrome (22q11 deletion). Eur J Pediatr 2002; 161:233.
  36. Kratz CP, Niehues T, Lyding S, et al. Evans syndrome in a patient with chromosome 22q11.2 deletion syndrome: a case report. Pediatr Hematol Oncol 2003; 20:167.
  37. Bruno B, Barbier C, Lambilliotte A, et al. Auto-immune pancytopenia in a child with DiGeorge syndrome. Eur J Pediatr 2002; 161:390.
  38. Tison BE, Nicholas SK, Abramson SL, et al. Autoimmunity in a cohort of 130 pediatric patients with partial DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1115.
  39. Choi JH, Shin YL, Kim GH, et al. Endocrine manifestations of chromosome 22q11.2 microdeletion syndrome. Horm Res 2005; 63:294.
  40. Davies K, Stiehm ER, Woo P, Murray KJ. Juvenile idiopathic polyarticular arthritis and IgA deficiency in the 22q11 deletion syndrome. J Rheumatol 2001; 28:2326.
  41. Cancrini C, Puliafito P, Digilio MC, et al. Clinical features and follow-up in patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 2014; 164:1475.
  42. Giardino G, Cirillo E, Maio F, et al. Gastrointestinal involvement in patients affected with 22q11.2 deletion syndrome. Scand J Gastroenterol 2014; 49:274.
  43. Chinen J, Rosenblatt HM, Smith EO, et al. Long-term assessment of T-cell populations in DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:573.
  44. Zemble R, Luning Prak E, McDonald K, et al. Secondary immunologic consequences in chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin Immunol 2010; 136:409.
  45. Ferrando-Martínez S, Lorente R, Gurbindo D, et al. Low thymic output, peripheral homeostasis deregulation, and hastened regulatory T cells differentiation in children with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 2014; 164:882.
  46. Klocperk A, Grecová J, Šišmová K, et al. Helios expression in T-regulatory cells in patients with di George Syndrome. J Clin Immunol 2014; 34:864.
  47. McLean-Tooke A, Barge D, Spickett GP, Gennery AR. Immunologic defects in 22q11.2 deletion syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:362.
  48. Montin D, Marolda A, Licciardi F, et al. Immunophenotype Anomalies Predict the Development of Autoimmune Cytopenia in 22q11.2 Deletion Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:2369.
  49. Davies JK, Telfer P, Cavenagh JD, et al. Autoimmune cytopenias in the 22q11.2 deletion syndrome. Clin Lab Haematol 2003; 25:195.
  50. DePiero AD, Lourie EM, Berman BW, et al. Recurrent immune cytopenias in two patients with DiGeorge/velocardiofacial syndrome. J Pediatr 1997; 131:484.
  51. Staple L, Andrews T, McDonald-McGinn D, et al. Allergies in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) and patients with chronic granulomatous disease. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16:226.
  52. Kruszka P, Addissie YA, McGinn DE, et al. 22q11.2 deletion syndrome in diverse populations. Am J Med Genet A 2017; 173:879.
  53. Yagi H, Furutani Y, Hamada H, et al. Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet 2003; 362:1366.
  54. Emanuel BS, McDonald-McGinn D, Saitta SC, Zackai EH. The 22q11.2 deletion syndrome. Adv Pediatr 2001; 48:39.
  55. Leopold C, De Barros A, Cellier C, et al. Laryngeal abnormalities are frequent in the 22q11 deletion syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2012; 76:36.
  56. Widdershoven JC, Spruijt NE, Spliet WG, et al. Histology of the pharyngeal constrictor muscle in 22q11.2 deletion syndrome and non-syndromic children with velopharyngeal insufficiency. PLoS One 2011; 6:e21672.
  57. Swillen A, Devriendt K, Legius E, et al. Intelligence and psychosocial adjustment in velocardiofacial syndrome: a study of 37 children and adolescents with VCFS. J Med Genet 1997; 34:453.
  58. Gerdes M, Solot C, Wang PP, et al. Cognitive and behavior profile of preschool children with chromosome 22q11.2 deletion. Am J Med Genet 1999; 85:127.
  59. Moss EM, Batshaw ML, Solot CB, et al. Psychoeducational profile of the 22q11.2 microdeletion: A complex pattern. J Pediatr 1999; 134:193.
  60. Wang PP, Woodin MF, Kreps-Falk R, Moss EM. Research on behavioral phenotypes: velocardiofacial syndrome (deletion 22q11.2). Dev Med Child Neurol 2000; 42:422.
  61. Van Aken K, De Smedt B, Van Roie A, et al. Motor development in school-aged children with 22q11 deletion (velocardiofacial/DiGeorge syndrome). Dev Med Child Neurol 2007; 49:210.
  62. Vorstman JA, Breetvelt EJ, Duijff SN, et al. Cognitive decline preceding the onset of psychosis in patients with 22q11.2 deletion syndrome. JAMA Psychiatry 2015; 72:377.
  63. Devriendt K, Swillen A, Fryns JP, et al. Renal and urological tract malformations caused by a 22q11 deletion. J Med Genet 1996; 33:349.
  64. Bassett AS, Chow EW, Husted J, et al. Clinical features of 78 adults with 22q11 Deletion Syndrome. Am J Med Genet A 2005; 138:307.
  65. Cohen E, Chow EW, Weksberg R, Bassett AS. Phenotype of adults with the 22q11 deletion syndrome: A review. Am J Med Genet 1999; 86:359.
  66. Van L, Heung T, Graffi J, et al. All-cause mortality and survival in adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med 2019; 21:2328.
  67. Cleveland WW. Immunologic reconstitution in the DiGeorge syndrome by fetal thymic transplant. Birth Defects Orig Artic Ser 1975; 11:352.
  68. Markert ML, Boeck A, Hale LP, et al. Transplantation of thymus tissue in complete DiGeorge syndrome. N Engl J Med 1999; 341:1180.
  69. Lingman Framme J, Borte S, von Döbeln U, et al. Retrospective analysis of TREC based newborn screening results and clinical phenotypes in infants with the 22q11 deletion syndrome. J Clin Immunol 2014; 34:514.
  70. Pretto D, Maar D, Yrigollen CM, et al. Screening newborn blood spots for 22q11.2 deletion syndrome using multiplex droplet digital PCR. Clin Chem 2015; 61:182.
  71. Knutsen AP, Baker MW, Markert ML. Interpreting low T-cell receptor excision circles in newborns with DiGeorge anomaly: importance of assessing naive T-cell markers. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1375.
  72. Vogels A, Schevenels S, Cayenberghs R, et al. Presenting symptoms in adults with the 22q11 deletion syndrome. Eur J Med Genet 2014; 57:157.
  73. Liu AP, Chow PC, Lee PP, et al. Under-recognition of 22q11.2 deletion in adult Chinese patients with conotruncal anomalies: implications in transitional care. Eur J Med Genet 2014; 57:306.
  74. Boot E, Óskarsdóttir S, Loo JCY, et al. Updated clinical practice recommendations for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med 2023; 25:100344.
  75. Jalali GR, Vorstman JA, Errami A, et al. Detailed analysis of 22q11.2 with a high density MLPA probe set. Hum Mutat 2008; 29:433.
  76. Greenberg F. DiGeorge syndrome: an historical review of clinical and cytogenetic features. J Med Genet 1993; 30:803.
  77. Devriendt K, Swillen A, Fryns JP. Deletion in chromosome region 22q11 in a child with CHARGE association. Clin Genet 1998; 53:408.
  78. Online Medelian Inheritance in Man (OMIM) database. www.ncbi.nlm.nih.gov (Accessed on March 29, 2007).
  79. Sanlaville D, Verloes A. CHARGE syndrome: an update. Eur J Hum Genet 2007; 15:389.
  80. Sanka M, Tangsinmankong N, Loscalzo M, et al. Complete DiGeorge syndrome associated with CHD7 mutation. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:952.
  81. Inoue H, Takada H, Kusuda T, et al. Successful cord blood transplantation for a CHARGE syndrome with CHD7 mutation showing DiGeorge sequence including hypoparathyroidism. Eur J Pediatr 2010; 169:839.
  82. Gennery AR, Slatter MA, Rice J, et al. Mutations in CHD7 in patients with CHARGE syndrome cause T-B + natural killer cell + severe combined immune deficiency and may cause Omenn-like syndrome. Clin Exp Immunol 2008; 153:75.
  83. Jyonouchi S, McDonald-McGinn DM, Bale S, et al. CHARGE (coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear anomalies/deafness) syndrome and chromosome 22q11.2 deletion syndrome: a comparison of immunologic and nonimmunologic phenotypic features. Pediatrics 2009; 123:e871.
  84. Quaderi NA, Schweiger S, Gaudenz K, et al. Opitz G/BBB syndrome, a defect of midline development, is due to mutations in a new RING finger gene on Xp22. Nat Genet 1997; 17:285.
  85. McDonald-McGinn DM, Driscoll DA, Bason L, et al. Autosomal dominant "Opitz" GBBB syndrome due to a 22q11.2 deletion. Am J Med Genet 1995; 59:103.
  86. Erickson RP, Díaz de Ståhl T, Bruder CE, Dumanski JP. A patient with 22q11.2 deletion and Opitz syndrome-like phenotype has the same deletion as velocardiofacial patients. Am J Med Genet A 2007; 143A:3302.
  87. Ammann AJ, Wara DW, Cowan MJ, et al. The DiGeorge syndrome and the fetal alcohol syndrome. Am J Dis Child 1982; 136:906.