Tế bào trình diện kháng nguyên

Cơ chế mà một kháng nguyên kích hoạt phản ứng miễn dịch thích ứng bao gồm nhiều bước. Các hạt có khả năng gây kháng nguyên phải được bắt giữ, xử lý và trình diện dưới dạng nhận biết được cho tế bào T cùng với các tín hiệu đi kèm thích hợp. Các tế bào thực hiện các chức năng này là tế bào trình diện kháng nguyên (APCs). Các chức năng xử lý kháng nguyên và kích hoạt tế bào T của APCs, cũng như các hàm ý lâm sàng và ứng dụng của các tế bào này, được trình bày trong bài tổng quan chủ đề này. Các tương tác tế bào tạo nên cơ sở của phản ứng miễn dịch tế bào và tổng quan về cấu trúc và chức năng của phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MNC) được trình bày riêng. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine” và “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Lộ trình”.)

Hầu hết các tế bào có nhân đều biểu hiện ít nhất một số protein phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) cần thiết để trình diện kháng nguyên cho tế bào T, một đặc điểm mang lại cho tất cả các tế bào tiềm năng trở thành mục tiêu của phản ứng miễn dịch khi bị tổn thương hoặc nhiễm trùng. Tuy nhiên, chỉ một tập hợp con được chọn lọc của các tế bào dòng tủy máu mới sở hữu cơ chế chuyên biệt cần thiết để kích hoạt hoặc “tiền hóa” hiệu quả các tế bào T ngây thơ và do đó khởi động một phản ứng miễn dịch thích ứng mới. Những tế bào này được gọi là các APC “chuyên nghiệp”.

Có ba loại APC chuyên nghiệp:

APCs thực hiện bốn chức năng chính:

Việc xử lý và trình diện kháng nguyên nội bào chủ yếu bị giới hạn bởi phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) I (hình 1). Các phân tử MHC I được biểu hiện bởi hầu hết các tế bào có nhân, mặc dù các APC chuyên nghiệp biểu hiện mức MHC I cao hơn đáng kể. Các phức hợp peptide kháng nguyên:MHC I được lắp ráp trong lưới nội chất (ER) là các phối tử khởi động phản ứng tế bào T CD8+ (cytotoxic). Sự nhận biết tế bào T bởi các phức hợp này trong điều kiện thích hợp dẫn đến sự phá hủy các tế bào chứa các tác nhân lây nhiễm nội bào (ví dụ: vi-rút như cytomegalovirus [CMV], Mycobacterium spp).

Kháng nguyên từ vi-rút và các mầm bệnh khác nhân lên trong tế bào chất của vật chủ, chẳng hạn như vi khuẩn Listeria, cũng có thể được thải ra khỏi tế bào. Trong những điều kiện này, các kháng nguyên có thể được hấp thụ dưới dạng hạt hoặc các tế bào bị hư hỏng nguyên vẹn có thể được thực bào và các kháng nguyên sau đó được xử lý qua con đường MHC II. Con đường này quan trọng để gây ra phản ứng tế bào T CD4+ đối với kháng nguyên từ các mầm bệnh nội bào.

Các sản phẩm peptide được giải phóng từ proteasome thể hiện tính không đồng nhất rộng rãi, và chỉ một phần nhỏ các peptide này sẽ liên kết với các phân tử MHC I. Một protein dị thể (heterodimeric) chuyên biệt cao trong màng ER, được gọi là “phức hợp TAP” (viết tắt của transporter associated with antigen processing), nhập một tập hợp con các sản phẩm peptide này từ cytosol vào lòng ER. Bên trong ER, các peptide có thể được các phân tử MHC I mới tổng hợp lấy mẫu (hình 1) 1.

Các peptide liên kết với MHC I bị giới hạn về kích thước (thường dài từ 8 đến 10 gốc amino acid) do các đặc điểm cấu trúc riêng biệt của khe liên kết peptide MHC I. Khe này đóng ở cả hai đầu 3. Các peptide được neo vào phân tử MHC I bằng các đầu amino và carboxy, cũng như bằng các gốc neo bên trong. Các gốc neo này thay đổi một chút về vị trí giữa các phân tử MHC I khác nhau nhưng thường bao gồm hai chuỗi bên kỵ nước.

Các APC chuyên nghiệp được kích hoạt cũng biểu hiện mức độ rất cao các phân tử MHC I. Tổng hợp lại, những đặc điểm này mang lại cho các APC chuyên nghiệp khả năng độc đáo là khởi động các phản ứng miễn dịch của tế bào T gây độc (CTLs) trong bối cảnh nhiễm trùng.

Sự lắp ráp và trình diện đúng đắn của phức hợp peptide kháng nguyên:MΗC II là rất quan trọng để kích hoạt phản ứng tế bào T CD4+ (hỗ trợ). Các phản ứng miễn dịch này hướng tới vi khuẩn ngoại bào, chất gây dị ứng và kháng nguyên hạt do các mầm bệnh lớn hơn như giun ký sinh thải ra.

Nội nhập qua thụ thể đặc biệt quan trọng trong các phản ứng miễn dịch thứ cấp. Nồng độ huyết thanh cao của các kháng thể opsonin hóa và cố định bổ thể đặc hiệu có mặt trong bối cảnh này. (Xem “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Môi trường của khoang endosome/lysosome cung cấp các điều kiện tạo điều kiện cho sự phân hủy rất hiệu quả các kháng nguyên protein. Quá trình axit hóa dần dần của các túi nhỏ dọc theo con đường endosome (đạt độ pH từ 4,5 đến 5) là rất quan trọng đối với quá trình này. Thuốc chloroquine, chất ức chế quá trình axit hóa lysosome, là chất ức chế mạnh mẽ việc trình diện kháng nguyên giới hạn bởi MNC II trong ống nghiệm.

Các protease cysteine và aspartyl thuộc họ cathepsin có vai trò cụ thể trong con đường xử lý kháng nguyên giới hạn bởi MΗC II 6,7. Các enzyme này được kích hoạt ở độ pH thấp và cần thiết cho việc xử lý nhiều kháng nguyên protein. Cathepsin cũng đóng vai trò trung tâm trong việc xử lý protein MNC II mới hình thành để tạo thành các phân tử MNC II nhận peptide.

Khi đến khoang nội bào, khe liên kết peptide phải được giải phóng cho các peptide có nguồn gốc ngoại bào. Để làm được điều này, chuỗi bất biến bị phân hủy bởi một số bộ máy phân hủy các kháng nguyên protein ngoại bào. Sự phân hủy này diễn ra theo từng bước với các chất trung gian có thể xác định được, và các thành viên cụ thể của họ cathepsin là cần thiết cho các bước xử lý cuối cùng. Sự điều chỉnh chặt chẽ các enzyme thực hiện các bước chính trong con đường phân hủy này có thể đại diện cho một điểm kiểm soát quan trọng đối với việc trình diện kháng nguyên giới hạn bởi MHC II trong APCs 6. Phần cuối cùng của chuỗi bất biến còn liên kết với phân tử MHC II là một peptide ngắn gọi là “CLIP” (viết tắt của class II-associated invariant-chain peptide), chiếm giữ khe liên kết peptide (hình 2) 9.

Sự trao đổi CLIP thành các peptide được tạo ra trong khoang nội thể được hỗ trợ bởi cả độ pH axit và một phân tử giống MHC II, đó là phân tử DM. Phân tử này là sản phẩm của locus kháng nguyên bạch cầu người-DM (HLA-DM) và bản thân nó không liên kết với peptide. Thay vào đó, nó xúc tác sự dịch chuyển của CLIP và các peptide ái lực thấp khác khỏi khe liên kết peptide của các phân tử MHC II để ưu tiên các phức hợp ổn định nhất 10. Độ ổn định của phức hợp peptide:MHC II tại bề mặt tế bào là một yếu tố quyết định quan trọng trong khả năng của một peptide cụ thể gây ra phản ứng miễn dịch. Về mặt này, điều quan trọng là DM không chỉ tạo điều kiện dịch chuyển peptide CLIP mà còn liên tục dịch chuyển các peptide liên kết yếu, dẫn đến trạng thái cân bằng động, trong đó các phức hợp peptide:MHC II cuối cùng được vận chuyển đến bề mặt tế bào được làm giàu với những phức hợp có thời gian bán hủy dài nhất 11. Mặc dù sự phân ly peptide được ưu tiên bởi độ pH thấp và hoạt động của DM trong khoang nội thể, các phức hợp peptide:MHC II lại có thời gian bán hủy cực kỳ dài ở pH trung tính và khi không có DM, đây là các điều kiện được tìm thấy ở bề mặt tế bào.

Các phân tử MHC II chứa các đặc điểm cấu trúc tạo điều kiện hình thành các phức hợp peptide:MHC có thời gian tồn tại lâu 12. Các peptide được neo sâu trong rãnh liên kết peptide, và mạng lưới liên kết hydro rộng rãi giữa khung peptide và các gốc amino acid lót rãnh đóng góp đáng kể vào độ ổn định của chúng. Ngoài ra, các phân tử MHC II chứa từ bốn đến năm túi chứa các chuỗi bên amino acid nổi bật từ peptide. Hai đầu của rãnh liên kết peptide MHC II là mở, cho phép các peptide có độ dài khác nhau liên kết. Đây là điểm tương phản lớn với các phân tử MHC I, trong đó các đầu được bao bọc và các peptide liên kết với MHC I bị giới hạn về độ dài (xem “Tải các phân tử MHC I” ở trên). Một bài đánh giá ngắn về sinh tổng hợp và xử lý các phân tử MHC cũng có thể được tìm thấy riêng. (Xem “Miễn dịch sinh học ghép tạng”.)

Mặc dù những đặc điểm này cho phép một số lượng lớn các trình tự peptide liên kết với các phân tử MHC II, tính chọn lọc được áp đặt bởi kích thước, hình dạng và bản chất sinh hóa của các rãnh liên kết peptide của các phân tử MHC II khác nhau cung cấp một lời giải thích cấu trúc tiềm năng cho sự liên kết di truyền của bệnh tự miễn với sự biểu hiện của các allele MHC II cụ thể. Hầu hết các bệnh tự miễn cho thấy liên kết di truyền mạnh nhất với các allele của gen MHC II, cho thấy rằng việc trình diện kháng nguyên cho các tế bào T CD4+ có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh tự miễn. Sự liên kết của bệnh với một allele MHC II nhưng không phải allele khác có thể là sự phản ánh các tác động của chúng đối với việc lựa chọn bộ tái tổ hợp tế bào T trong quá trình phát triển và/hoặc khả năng khác biệt của chúng trong việc liên kết và trình diện các epitope peptide cụ thể từ các kháng nguyên quan trọng. (Xem “Tổng quan về bệnh tự miễn”.)

Một ví dụ nổi bật về sự kiểm soát điều hòa của con đường xử lý kháng nguyên bị giới hạn bởi MHC II được thấy trong quá trình trưởng thành của DC. Mặc dù DC chưa trưởng thành trong mô có khả năng hấp thụ kháng nguyên đặc biệt, nhưng chúng xử lý và trình diện các kháng nguyên đó khá kém. Điều này ít nhất một phần là do sự điều hòa ở cấp độ xử lý các phức hợp MHC II:Ii được tổng hợp mới. DC chưa trưởng thành dường như giữ lại một kho nội bào các phức hợp MHC II:Ii chưa được xử lý hoàn chỉnh, sẵn sàng bước vào giai đoạn xử lý cuối cùng, nơi chúng trở nên tiếp nhận các peptide từ các protein có nguồn gốc ngoại sinh 13. Do đó, chúng biểu hiện mức peptide:MHC II rất thấp trên bề mặt tế bào. Ngoài ra, DC chưa trưởng thành biểu hiện mức rất thấp các phân tử đồng kích thích trên bề mặt và thể hiện hồ sơ thụ thể chemokine không hướng đến việc di chuyển đến các hạch bạch huyết 14. (Xem bên dưới ‘Kích hoạt tế bào T bởi APCs’ và “Miễn dịch học ghép tạng”.)

Sự trưởng thành của DC được kích thích bởi việc tiếp xúc với các chất kích thích viêm, chẳng hạn như lipopolysaccharide, axit ribonucleic chuỗi kép (RNA), và các sản phẩm vi sinh vật khác, chủ yếu được phát hiện thông qua các thành viên của họ thụ thể Toll-like (TLR) hoặc các cytokine được sản xuất sớm trong phản ứng miễn dịch với nhiễm trùng 15. Các chất kích thích này gây ra sự tăng biểu hiện MHC II và HLA-DM và điều chỉnh tăng các phân tử đồng kích thích. Số phận của các kháng nguyên có nguồn gốc từ không gian ngoại bào có thể được điều chỉnh bởi sự hoạt hóa TLR ở cấp độ các endosome riêng lẻ 16. Cơ chế này có thể giúp liên kết trực tiếp mỗi hạt thực bào với thông tin về nguồn gốc vi sinh vật (hoặc không vi sinh vật) của nó, do đó cung cấp sự phân biệt tinh tế giữa các kháng nguyên được xử lý bởi các con đường gây miễn dịch so với các con đường không gây miễn dịch trong một APC duy nhất. (Xem “Thụ thể Toll-like: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

DC trưởng thành ngừng hấp thụ kháng nguyên mới và sau đó thể hiện sự bùng nổ hoạt động xử lý kháng nguyên và tải peptide MHC II, và do đó biểu hiện một làn sóng peptide:MHC II mới trên bề mặt tế bào. Đồng thời, có sự gia tăng đồng thời trong biểu hiện các phân tử đồng kích thích và bám dính, biến DC trưởng thành thành một chất hoạt hóa tế bào T mạnh mẽ. DC trưởng thành có được một hồ sơ thụ thể chemokine mới giúp tạo điều kiện di chuyển đến các hạch bạch huyết và sau đó di chuyển ra khỏi mô và vào hệ bạch huyết, nơi chúng sẽ trú ngụ tại hạch bạch huyết dẫn lưu để được các tế bào lympho T lưu thông lấy mẫu 17. Bằng cách này, DC trưởng thành mang đến một “bức ảnh chụp nhanh” về môi trường kháng nguyên từ điểm tiếp xúc đến điểm tiếp xúc với số lượng lớn tế bào T trong bối cảnh kích hoạt mạnh mẽ.

Mặc dù tất cả các DC đều được điều chỉnh bởi con đường trưởng thành này, nhưng cũng có sự chuyên biệt chức năng đáng kể giữa các tập hợp con DC 18. DC người được phân loại rộng rãi thành “thông thường” (cDCs), “tế bào tương bào” (pDCs), có nguồn gốc từ monocyte (MoDCs), và tế bào Langerhans (LCs). cDCs lưu thông trong máu và mô, và một tập hợp con của chúng (cDCs CD141+) dường như chuyên biệt cho việc “trình diện chéo” các kháng nguyên ngoại bào cho tế bào T CD8+. pDCs được tìm thấy trong máu và các cơ quan lympho, nhưng hiếm khi trong các mô không lympho ở trạng thái ổn định, và sản xuất lượng lớn IFN loại I để đáp ứng với nhiễm trùng do vi-rút và nấm. MoDCs xâm nhập các mô bị viêm và duy trì tình trạng viêm bằng cách cảm ứng sản xuất IFN-gamma và interleukin 17 bởi các tế bào T CD4+, khiến chúng trở thành các tế bào quan trọng được quan tâm trong các bệnh lý tự miễn. LCs cư trú trong da, tự tái tạo, và là chất kích thích mạnh mẽ đối với cả phản ứng tế bào T CD4+ và CD8+.

Khi một APC được kích hoạt, hiển thị mức độ cao của phức hợp tương thích mô chủ yếu (MHC) I, MHC II, các phân tử đồng kích thích và các phân tử bám dính, di chuyển ra khỏi các mô và trú ngụ trong các cơ quan lympho ngoại vi, nó sẽ được các tế bào T lưu thông lấy mẫu. Các tế bào T ngây thơ tuần hoàn qua các mô lympho ngoại vi theo cách rất có tổ chức thông qua một loạt các tiếp xúc giữa các tế bào. (Xem “Sinh học miễn dịch ghép tạng”.)

Sự tương tác hiệu quả của tế bào T CD4+ với APC mang phức hợp peptide:MNC II thích hợp hoặc tế bào T CD8+ với APC mang phức hợp peptide:MHC I thích hợp là kết quả của nhiều giai đoạn tiếp xúc bám dính và tái tổ chức bề mặt tế bào rộng rãi của cả hai tế bào.

Tiếp xúc ban đầu được trung gian bởi các phân tử bám dính lớn kéo dài một khoảng cách đáng kể từ bề mặt tế bào, chẳng hạn như integrin tế bào T lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1) và phối tử của nó intercellular adhesion molecule 1 (ΙCAM-1) trên APCs. Các tương tác này ban đầu là tạm thời, nhưng những thay đổi cấu hình trong integrin được báo hiệu bởi sự tương tác của thụ thể tế bào T (TCR) sẽ tăng cường tương tác để gây ra sự bám dính chắc chắn giữa các màng tế bào. Các protein thích ứng neo các phân tử bề mặt tế bào vào bộ khung tế bào sau đó truyền các tái tổ chức actin lên bề mặt tế bào, tạo ra một điểm tiếp xúc tiêu điểm chuyên biệt giữa các tế bào nơi các phân tử tín hiệu và bám dính tập trung. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-endothelial trong bệnh sinh viêm nhiễm”.)

Các phân tử bề mặt tế bào lớn được loại trừ tích cực khỏi điểm tiêu điểm, cho phép các protein peptide:MHC và TCR nhỏ hơn tương tác rộng rãi trong một vùng tiếp giáp màng gần. Điểm tiếp xúc có tổ chức cao này được gọi là “synapse miễn dịch học,” và sự hình thành cũng như thời gian tồn tại của nó tạo điều kiện cho sự trao đổi tín hiệu màng và hòa tan phân cực, hai chiều giữa APC và tế bào T 19. Sự kết hợp giữa sự tương tác TCR với phức hợp peptide:MNC thích hợp và CD28 trên bề mặt tế bào T với các phân tử CD80/CD86 trên APC dẫn đến việc tế bào T đi vào chu kỳ tế bào và phát triển thành các tế bào T CD4+ hoặc CD8+ hiệu ứng.

Các kháng nguyên protein đi vào APC (Tế bào Trình diện Kháng nguyên) qua khoang nội bào (endocytic compartment) thường được xử lý qua con đường bị giới hạn bởi phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) II và được trình diện cho tế bào T CD4+. Ngược lại, các peptide liên kết với MHC I được trình diện cho tế bào T CD8+ chủ yếu có nguồn gốc từ các protein được tổng hợp trong cytosol của chính tế bào. Sự phân tách các con đường này đối với kháng nguyên ngoại sinh so với nội sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Ví dụ, nó ngăn chặn việc tế bào lympho gây độc tế bào (CTL) tiêu diệt các tế bào khỏe mạnh đã tiếp xúc với kháng nguyên virus hoặc vi khuẩn nhưng thực tế không bị nhiễm bệnh.

Tuy nhiên, kháng nguyên ngoại sinh đôi khi được tìm thấy liên kết với các phân tử MHC I, một hiện tượng được gọi là “trình bày chéo” (cross-presentation). Việc kích hoạt tế bào T theo cách này và việc tạo ra phản ứng CTL đối với kháng nguyên có nguồn gốc ngoại sinh được gọi là “kích hoạt chéo” (cross-priming). Các ví dụ bao gồm phản ứng CTL đối với các tế bào ghép dị loài, kháng nguyên liên quan đến khối u, virus không lây nhiễm APC, và vi khuẩn hoặc ký sinh trùng không đi vào cytosol 20. Cross-presentation được thực hiện hiệu quả nhất bởi các tế bào dendritic thông thường (cDCs) mang CD141 và các tế bào Langerhans (LCs). Các tế bào này sử dụng các con đường giao thoa có điều chỉnh giữa khoang nội bào và bộ máy nạp MHC I mà hầu hết các loại tế bào không có.

Hai loại con đường xử lý nội bào chính liên quan đến cross-presentation 21. Loại thứ nhất là phụ thuộc vào proteasome và con vận chuyển liên quan đến xử lý kháng nguyên (TAP), yêu cầu các kháng nguyên được nội bào hóa phải thoát khỏi khoang nội thể để tiếp cận bộ máy xử lý protein trong cytosol 22. Loại thứ hai là độc lập với proteasome và TAP và dựa vào các protease lysosomal (cathepsins) để tạo ra peptide 23. Cả hai con đường này có thể liên quan đến việc tạo ra một khoang nội bào độc đáo chứa các yếu tố của bộ máy nạp MHC I vốn bị giới hạn trong lưới nội chất (ER), vật liệu được nội bào hóa, và các phân tử MHC I mới tổng hợp hoặc tái chế có khả năng liên kết với các peptide mới 24. Các con đường vận chuyển kháng nguyên chuyên biệt và việc định tuyến lại sự vận chuyển MHC I bình thường cho cross-presentation này được kích hoạt bởi tín hiệu thụ thể Toll-like (TLR) 25,26.

Việc mô tả chi tiết các con đường cross-presentation có khả năng hỗ trợ phát triển thế hệ vắc-xin mới được thiết kế để gây ra miễn dịch tế bào lâu dài đối với các mục tiêu yêu cầu hoạt động của CTL, chẳng hạn như virus suy giảm miễn dịch người (HIV) và các mầm bệnh khác, cũng như kháng nguyên khối u.

Trong khi quan điểm chuẩn về việc trình diện kháng nguyên cho các tập hợp tế bào T thông thường tập trung cao độ vào các kháng nguyên có nguồn gốc từ protein (peptide), các kháng nguyên không peptide như lipid và các chất chuyển hóa phân tử nhỏ cũng có thể gây ra phản ứng tế bào T 27. Các con đường này được điều chỉnh bởi một bộ các phân tử giống phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) I, không cổ điển và không đa hình, được gọi là CD1 và phân tử liên quan đến MHC I (MR1).

Các phân tử CD1 di chuyển theo cách tương tự như các phân tử MHC II do có một motif nhắm mục tiêu nội thể trong đuôi tế bào, cho thấy chúng thu nhận kháng nguyên chủ yếu từ khoang nội thực bào 30.

Các phân tử CD1 trình diện các kháng nguyên gốc lipid và glycolipid từ cả nguồn nội sinh (bao gồm một số phospholipid màng tế bào điển hình) và nguồn vi sinh vật (như từ các thành phần thành tế bào vi khuẩn lao). Các protein CD1 được chia thành hai nhóm: protein CD1 nhóm 1 (CD1a, b, và c) chủ yếu được biểu hiện trên các APC chuyên nghiệp, trong khi nhóm 2 (CD1d) được biểu hiện rộng rãi hơn. Nói chung, các phân tử CD1 nhóm 1 hoạt hóa các quần thể đa dòng của tế bào T alpha-beta thông thường, trong khi nhóm 2 kích thích một quần thể tế bào T kẻ tự nhiên giống bẩm sinh, biểu hiện một bộ ghép TCR alpha-beta hoặc gamma-delta bị giới hạn cao.

Trong khi vai trò rõ ràng nhất của con đường CD1 là trong các phản ứng kháng khuẩn, nó cũng liên quan đến miễn dịch chống khối u và điều hòa các phản ứng tự miễn. Cả phạm vi đầy đủ của các kháng nguyên lipid sinh lý và tầm quan trọng của các chức năng tế bào T tự phản ứng bị giới hạn bởi CD1 vẫn cần được làm sáng tỏ toàn diện. Vì lipid được tổng hợp thông qua các con đường sinh hóa phức tạp với ít khả năng biến đổi tự phát, cơ chế trình diện kháng nguyên dựa trên lipid này có thể đại diện cho một đặc điểm tiến hóa quan trọng của hệ thống miễn dịch để phát hiện các kháng nguyên không dễ bị mầm bệnh thay đổi.

Việc trình diện kháng nguyên của tế bào B đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của phản ứng miễn dịch dịch thể mạnh mẽ. Các kháng nguyên protein được hấp thụ qua quá trình nội bào hóa qua thụ thể của tế bào B được xử lý qua con đường bị giới hạn bởi phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) II, và các peptide có nguồn gốc từ chúng được trình diện cho tế bào T hỗ trợ CD4+. Trong một hiện tượng được gọi là “nhận dạng liên kết,” tế bào B sau đó phải gặp một tế bào T hỗ trợ CD4+ đã được kích hoạt với cùng kháng nguyên (nhưng thường không phải cùng epitope). Do biểu hiện mức độ cao của MHC II và các phân tử đồng kích thích thuộc họ B7 (CD80 và CD86), tế bào B cũng có thể là APC khởi động cho các tế bào T hỗ trợ. Các tế bào B liên hợp với các tế bào T hỗ trợ đã được kích hoạt sau đó thiết lập các trung tâm mầm trong lá lách và các hạch bạch huyết, nơi các tín hiệu bề mặt tế bào tập trung và việc tiết cytokine phân cực bởi tế bào T hỗ trợ đã kích hoạt gây ra sự tăng sinh tế bào B, sự trưởng thành ái lực, và việc chuyển đổi isotype immunoglobulin. (Xem “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Kiến thức về chức năng và điều hòa của APCs rất quan trọng để hiểu các phản ứng miễn dịch bình thường cũng như bệnh sinh cơ bản của nhiễm trùng, tự miễn dịch, phản ứng dị ứng, đào thải ghép mô/cơ quan và phản ứng miễn dịch điều trị đối với khối u 34.

Ngoài ra, chức năng của APCs có thể được điều chỉnh cho các mục đích điều trị cụ thể. Ví dụ, vắc-xin tận dụng vai trò tự nhiên của APCs, trong khi các tác nhân sinh học như abatacept và rituximab can thiệp vào một số chức năng của APCs.

Vắc-xin tiểu đơn vị tái tổ hợp đầu tiên, vắc-xin kháng nguyên bề mặt viêm gan B, dựa trên một protein vi-rút tinh khiết duy nhất được sản xuất trong nấm men 35 và đã đạt được thành công lớn trong việc sử dụng rộng rãi. Vắc-xin này hoạt động bằng cách kích thích phản ứng tế bào T CD4+ và kháng thể mạnh mẽ đối với vỏ vi-rút khi được xử lý bởi con đường xử lý kháng nguyên giới hạn MNC II (xem “Tiêm chủng vi-rút viêm gan B ở người trưởng thành”). Ngoài ra, vắc-xin tiểu đơn vị vi-rút gai người (HPV) L1 36 được giới thiệu vào năm 2006 đã chứng minh tính thành công cao 37. Nghiên cứu đang diễn ra về cơ chế trình diện kháng nguyên giới hạn MNC I và các con đường trình diện chéo mở ra khả năng bổ sung là kích thích phản ứng tế bào T CD8+ có mục tiêu đối với các kháng nguyên cụ thể bằng cách sử dụng các chiến lược tiêm chủng đưa kháng nguyên trực tiếp vào các con đường xử lý kháng nguyên chuyên biệt.

Các vắc-xin mới cũng sẽ được hưởng lợi từ thế hệ chất bổ trợ tổng hợp mới dựa trên sự hiểu biết phân tử về cách các thụ thể nhận dạng mẫu họ Toll khởi phát các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và kích hoạt APC để tạo điều kiện cho miễn dịch thích ứng lâu dài. (Xem “Thụ thể giống Toll: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

Các chiến lược đang được phát triển để tối ưu hóa việc phân phối kháng nguyên dựa trên kiến thức cụ thể về cách các loại kháng nguyên khác nhau tương tác với APC. Một hướng nghiên cứu thú vị trong lĩnh vực này sử dụng các kháng thể hướng tới các thụ thể nội bào của tế bào dendritic (DC) để phân phối kháng nguyên đến các tập hợp tế bào cụ thể 38. Thành công của công nghệ vaccine axit ribonucleic thông tin (mRNA) trong việc giải quyết đại dịch coronavirus hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2) đã đưa chiến lược này vào tâm điểm nhờ tính dễ sản xuất và khả năng phân phối kháng nguyên trực tiếp vào cytosol hoặc con đường tiết bằng cách sử dụng các tín hiệu nhắm mục tiêu trong các protein được dịch mã 39. Điều này cho phép kích thích cả phản ứng tế bào T CD8 và CD4 bằng cách kiểm soát sự sẵn có của kháng nguyên trong các con đường MHC I hoặc MHC II, tương ứng. Hơn nữa, các nỗ lực kết hợp cả chiến lược nhắm mục tiêu APC và phân phối mRNA đang cho phép nghiên cứu về các loại vắc-xin ung thư đơn và đa kháng nguyên ngày càng tinh vi, với nhiều thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành dưới dạng liệu pháp đơn và liệu pháp kết hợp 40,41.

Sự hiểu biết chi tiết về các con đường đồng kích thích dương tính và âm tính được APC sử dụng để điều chỉnh hoạt động của tế bào T cũng đã dẫn trực tiếp đến việc phát triển nhóm thuốc điều trị ung thư hứa hẹn cao là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. (Xem “Nguyên tắc miễn dịch trị ung thư”.)

Rituximab là một kháng thể đơn dòng anti-CD20 can thiệp vào khả năng của tế bào B hoạt động như APC. CD20 là một phân tử đặc hiệu với tế bào B, được biểu hiện trên tế bào B bắt đầu từ giai đoạn tiền B và thường bị mất đi khi tế bào B biệt hóa thành tế bào plasma. Rituximab gây suy giảm các tế bào B biểu hiện CD20, do đó cản trở chức năng trình diện kháng nguyên của chúng trong khi vẫn bảo tồn chức năng sản xuất kháng thể của tế bào plasma. Nó được phê duyệt để sử dụng trong viêm khớp dạng thấp nặng. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào B và T” và “Rituximab: Nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ trong bệnh lý khớp mạch”.)

1. Pamer E, Cresswell P. Mechanisms of MHC class I–restricted antigen processing. Annu Rev Immunol 1998; 16:323.
2. Craiu A, Akopian T, Goldberg A, Rock KL. Two distinct proteolytic processes in the generation of a major histocompatibility complex class I-presented peptide. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:10850.
3. Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature 1987; 329:506.
4. Tanaka K. Role of proteasomes modified by interferon-gamma in antigen processing. J Leukoc Biol 1994; 56:571.
5. Kincaid EZ, Che JW, York I, et al. Mice completely lacking immunoproteasomes show major changes in antigen presentation. Nat Immunol 2011; 13:129.
6. Villadangos JA, Ploegh HL. Proteolysis in MHC class II antigen presentation: who's in charge? Immunity 2000; 12:233.
7. Honey K, Rudensky AY. Lysosomal cysteine proteases regulate antigen presentation. Nat Rev Immunol 2003; 3:472.
8. Cresswell P. Invariant chain structure and MHC class II function. Cell 1996; 84:505.
9. Riberdy JM, Newcomb JR, Surman MJ, et al. HLA-DR molecules from an antigen-processing mutant cell line are associated with invariant chain peptides. Nature 1992; 360:474.
10. Pos W, Sethi DK, Call MJ, et al. Crystal structure of the HLA-DM-HLA-DR1 complex defines mechanisms for rapid peptide selection. Cell 2012; 151:1557.
11. Weber DA, Evavold BD, Jensen PE. Enhanced dissociation of HLA-DR-bound peptides in the presence of HLA-DM. Science 1996; 274:618.
12. Stern LJ, Brown JH, Jardetzky TS, et al. Crystal structure of the human class II MHC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature 1994; 368:215.
13. Inaba K, Turley S, Iyoda T, et al. The formation of immunogenic major histocompatibility complex class II-peptide ligands in lysosomal compartments of dendritic cells is regulated by inflammatory stimuli. J Exp Med 2000; 191:927.
14. Mellman I, Steinman RM. Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines. Cell 2001; 106:255.
15. Beutler B. Toll-like receptors: how they work and what they do. Curr Opin Hematol 2002; 9:2.
16. Blander JM, Medzhitov R. Toll-dependent selection of microbial antigens for presentation by dendritic cells. Nature 2006; 440:808.
17. von Andrian UH, Mempel TR. Homing and cellular traffic in lymph nodes. Nat Rev Immunol 2003; 3:867.
18. O'Keeffe M, Mok WH, Radford KJ. Human dendritic cell subsets and function in health and disease. Cell Mol Life Sci 2015; 72:4309.
19. Dustin ML. The immunological synapse. Cancer Immunol Res 2014; 2:1023.
20. Rock KL. A new foreign policy: MHC class I molecules monitor the outside world. Immunol Today 1996; 17:131.
21. Ho NI, Huis In 't Veld LGM, Raaijmakers TK, Adema GJ. Adjuvants Enhancing Cross-Presentation by Dendritic Cells: The Key to More Effective Vaccines? Front Immunol 2018; 9:2874.
22. Huang AY, Bruce AT, Pardoll DM, Levitsky HI. In vivo cross-priming of MHC class I-restricted antigens requires the TAP transporter. Immunity 1996; 4:349.
23. Shen L, Sigal LJ, Boes M, Rock KL. Important role of cathepsin S in generating peptides for TAP-independent MHC class I crosspresentation in vivo. Immunity 2004; 21:155.
24. Houde M, Bertholet S, Gagnon E, et al. Phagosomes are competent organelles for antigen cross-presentation. Nature 2003; 425:402.
25. Burgdorf S, Schölz C, Kautz A, et al. Spatial and mechanistic separation of cross-presentation and endogenous antigen presentation. Nat Immunol 2008; 9:558.
26. Nair-Gupta P, Baccarini A, Tung N, et al. TLR signals induce phagosomal MHC-I delivery from the endosomal recycling compartment to allow cross-presentation. Cell 2014; 158:506.
27. Mori L, Lepore M, De Libero G. The Immunology of CD1- and MR1-Restricted T Cells. Annu Rev Immunol 2016; 34:479.
28. Van Kaer L, Wu L, Joyce S. Mechanisms and Consequences of Antigen Presentation by CD1. Trends Immunol 2016; 37:738.
29. Schiefner A, Wilson IA. Presentation of lipid antigens by CD1 glycoproteins. Curr Pharm Des 2009; 15:3311.
30. Jayawardena-Wolf J, Bendelac A. CD1 and lipid antigens: intracellular pathways for antigen presentation. Curr Opin Immunol 2001; 13:109.
31. Keller AN, Corbett AJ, Wubben JM, et al. MAIT cells and MR1-antigen recognition. Curr Opin Immunol 2017; 46:66.
32. Le Bourhis L, Martin E, Péguillet I, et al. Antimicrobial activity of mucosal-associated invariant T cells. Nat Immunol 2010; 11:701.
33. Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, et al. Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases. Clin Exp Immunol 2014; 176:266.
34. Delamarre L, Mellman I. Harnessing dendritic cells for immunotherapy. Semin Immunol 2011; 23:2.
35. Valenzuela P, Medina A, Rutter WJ, et al. Synthesis and assembly of hepatitis B virus surface antigen particles in yeast. Nature 1982; 298:347.
36. Frazer IH. Development and implementation of papillomavirus prophylactic vaccines. J Immunol 2014; 192:4007.
37. Harper DM, DeMars LR. HPV vaccines – A review of the first decade. Gynecol Oncol 2017; 146:196.
38. Macri C, Dumont C, Johnston AP, Mintern JD. Targeting dendritic cells: a promising strategy to improve vaccine effectiveness. Clin Transl Immunology 2016; 5:e66.
39. Rijkers GT, Weterings N, Obregon-Henao A, et al. Antigen Presentation of mRNA-Based and Virus-Vectored SARS-CoV-2 Vaccines. Vaccines (Basel) 2021; 9.
40. Clemente B, Denis M, Silveira CP, et al. Straight to the point: targeted mRNA-delivery to immune cells for improved vaccine design. Front Immunol 2023; 14:1294929.
41. Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol 2022; 23:e450.
42. Wong KK, Li WA, Mooney DJ, Dranoff G. Advances in Therapeutic Cancer Vaccines. Adv Immunol 2016; 130:191.
43. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel) 2020; 12.
44. Shionoya Y, Kanaseki T, Miyamoto S, et al. Loss of tapasin in human lung and colon cancer cells and escape from tumor-associated antigen-specific CTL recognition. Oncoimmunology 2017; 6:e1274476.