Các chất phản ứng pha cấp

Phản ứng pha cấp tính, theo nghĩa rộng, đề cập đến số lượng lớn các thay đổi về hành vi, sinh lý, sinh hóa và dinh dưỡng xảy ra trong các trạng thái viêm 1. Nhận thức về hiện tượng này xuất hiện sau khi phát hiện protein C-reactive (CRP) trong huyết thanh của bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính của viêm phổi do phế cầu 2,3.

Trong phản ứng pha cấp tính, có những thay đổi về nồng độ của một số protein huyết tương, được gọi là các chất phản ứng pha cấp tính (APR); những thay đổi này được cho là góp phần vào khả năng phòng thủ và thích ứng của vật chủ 4. Mặc dù tập hợp các thay đổi này đôi khi được gọi là viêm toàn thân, chúng tôi đã tránh thuật ngữ này vì sự nhầm lẫn với hội chứng phản ứng viêm toàn thân (SIRS) liên quan đến nhiễm trùng huyết và khả năng gợi ý tình trạng viêm lan rộng.

Chủ đề này trình bày thảo luận về sinh học của phản ứng pha cấp tính; tiện ích lâm sàng chung và cách giải thích việc đo lường APR, chẳng hạn như CRP; và tiện ích lâm sàng của các phép đo gián tiếp về phản ứng pha cấp tính, chẳng hạn như tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và CRP. Các đánh giá chi tiết về các rối loạn liên quan đến sự thay đổi APR và tiện ích của việc đo lường APR trong các tình trạng cụ thể, phản ứng miễn dịch bẩm sinh, và vai trò của cytokine trong miễn dịch và viêm được mô tả riêng (xem các bài đánh giá chủ đề thích hợp về các rối loạn lâm sàng riêng lẻ):

Protein pha cấp tính được định nghĩa tùy ý là những protein có nồng độ huyết tương tăng hoặc giảm ít nhất 25 phần trăm trong các trạng thái viêm 1. Những protein này lần lượt được gọi là các chất phản ứng pha cấp tính dương tính hoặc âm tính (APR). Tốc độ lắng hồng cầu (EЅR), một APR gián tiếp, phản ánh độ nhớt huyết tương và sự hiện diện của các protein pha cấp tính, đặc biệt là fibrinogen, cũng như các ảnh hưởng khác, một số vẫn chưa được xác định 6. (Xem ‘Tốc độ lắng hồng cầu’ bên dưới.)

Sự thay đổi mức độ APR phần lớn phản ánh sự sản xuất bị thay đổi của tế bào gan (hepatocytes), chủ yếu là do ảnh hưởng của các cytokine được sản xuất trong quá trình viêm bởi đại thực bào (macrophages), đơn nhân (monocytes), và nhiều loại tế bào khác. Interleukin 6 (IL-6) là chất cảm ứng chính của hầu hết APR 7. Một số cytokine chính khác ảnh hưởng đến phản ứng giai đoạn cấp tính là IL-1 beta, yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha, và interferon gamma. Các cytokine này cũng ức chế tổng hợp albumin, được gọi là “APR âm tính” vì mức độ của nó giảm khi bị viêm 8. Sự kết hợp của các cytokine có thể có tác dụng cộng gộp, ức chế, hoặc hiệp đồng, và các kiểu sản xuất cytokine khác nhau trong các điều kiện viêm khác nhau 9-11. (Xem “Thuốc ức chế Interleukin 6: Sinh học, nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ” và “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine” và “Sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp” và “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và sinh bệnh học” và “Sinh bệnh học của xơ cứng hệ thống (scleroderma)”.)

Sự tăng của các chất phản ứng pha cấp tính (APR) có thể dao động từ khoảng 50 phần trăm đối với ceruloplasmin và một số thành phần của hệ thống bổ thể, lên đến 1000 lần hoặc hơn đối với protein C-reactive (CRP) và amyloid A huyết thanh (SAA). Các APR dương tính bổ sung bao gồm fibrinogen, mức độ của chất này có ảnh hưởng đáng kể đến EЅR; alpha-1 antitrypsin; haptoglobin; chất đối kháng thụ thể IL-1; hepsidin; ferritin; procalcitonin; và các chất khác 9,12,13. Các APR âm tính bao gồm albumin, transferrin, và transthyretin 14.

Các phân tử khác ngoài protein cũng có thể thể hiện hành vi pha cấp tính. Do đó, trong phản ứng pha cấp tính, nồng độ kẽm và sắt giảm, trong khi nồng độ đồng tăng. Nồng độ của nhiều loại vitamin cũng thể hiện hành vi pha cấp tính 15. Điều này đã gây ra vấn đề cho các bác sĩ lâm sàng vì hành vi pha cấp tính của các phân tử này có xu hướng bị bỏ qua. Ví dụ, người ta có thể kết luận sai rằng một cá nhân bị thiếu sắt khi tìm thấy mức sắt huyết thanh thấp, nhưng điều đó có thể là do sắt chỉ đơn thuần hành xử như một APR âm tính. Mức sắt huyết thanh giảm vì hepcidin APR do gan sản xuất làm giảm sự hấp thụ sắt qua ruột và làm suy giảm việc giải phóng sắt từ đại thực bào 12.

Tương tự, vitamin D, được đo bằng nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh (25[OH]D hoặc calcidiol), là một APR âm tính. Nhiều căng thẳng chuyển hóa đã được liên kết với mức 25(OH)D thấp, và các tổn thương viêm nhiễm như phẫu thuật đã được chứng minh là làm giảm mức độ cấp tính 15-22. Điều này có thể một phần giải thích tại sao việc bổ sung vitamin D là trọng tâm của nhiều thử nghiệm dinh dưỡng (nutraceutical) cho bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) 23, cũng như ung thư và bệnh tim mạch 24.

Rõ ràng là 25(OH)D là một APR âm vì chưa đến 1 phần trăm 25(OH)D lưu thông tồn tại ở dạng tự do; phần lớn được liên kết chặt chẽ với protein gắn vitamin D, trong khi 10 đến 15 phần trăm được liên kết với albumin. Cả protein gắn vitamin D và albumin đều là các protein pha cấp tính âm 25. Khi nồng độ huyết thanh của các protein này giảm, nồng độ 25(OH)D cũng giảm theo. Tương tự, hành vi pha cấp tính dương của đồng được giải thích là do nó liên kết với ceruloplasmin, một protein pha cấp tính dương 26.

Ngoài những thay đổi về protein huyết tương, một số thay đổi sinh lý, sinh hóa, hành vi và dinh dưỡng được gây ra trong phản ứng pha cấp tính bởi các cytokine liên quan đến viêm. Ngoài sốt 28,29 và sự phát triển thiếu máu do bệnh mạn tính (còn gọi là thiếu máu do viêm mạn tính) 30, phản ứng này có thể liên quan đến những thay đổi hành vi, chẳng hạn như chán ăn, buồn ngủ và lờ đờ 31,32; các ảnh hưởng nội tiết thần kinh, chẳng hạn như tăng sản xuất hormone giải phóng corticotropin 33; teo cơ 34-36; suy kiệt; tăng trưởng kém ở trẻ em; thay đổi nồng độ huyết thanh của nhiều cation, bao gồm sắt, đồng và kẽm. Hậu quả của phản ứng pha cấp tính có thể là bệnh amyloidosis thứ phát (AA hoặc phản ứng). Việc sản xuất và mất cân bằng cytokine rõ rệt có thể gây tử vong, như trong hội chứng phản ứng viêm toàn thân (SIRS) 37 hoặc trong hội chứng hoạt hóa đại thực bào/lymphohistiocytosis lưới hồng cầu (MAS/HLH) 38. (Xem “Thiếu máu do bệnh mạn tính/thiếu máu do viêm” và “Sinh lý bệnh của nhiễm trùng huyết”.)

Một chức năng chính của CRP là khả năng liên kết phosphocholine, qua đó cho phép nhận biết cả các mầm bệnh ngoại lai hiển thị nhóm này cũng như các thành phần phospholipid của các tế bào bị tổn thương 41. CRP cũng có thể kích hoạt hệ bổ thể và liên kết với các tế bào thực bào thông qua các thụ thể Fc, cho thấy nó có thể khởi động việc loại bỏ mầm bệnh và các tế bào mục tiêu bằng cách tương tác với cả hệ thống tác động thể dịch và tế bào của viêm nhiễm 40. Những chức năng này của CRP có thể có tác động tiêu cực trong một số trường hợp. Ví dụ, mức CRP tăng lên ở bệnh nhân giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), nơi CRP có thể khuếch đại sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể khi liên kết với phosphocholine bị lộ ra sau quá trình oxy hóa do kháng thể chống tiểu cầu gây ra 51.

Các tác dụng gây viêm của CRP bao gồm kích hoạt hệ bổ thể và cảm ứng cytokine gây viêm cùng yếu tố mô trong tế bào đơn nhân 52,53 và sự bong ra của thụ thể IL-6 54. Kết quả là, phản ứng của CRP với tổn thương mô có thể làm trầm trọng thêm tổn thương mô trong một số trường hợp 55.

Trong một số trường hợp, kết quả xác định EЅR và CRP có thể khác biệt, đôi khi rất rõ rệt. Đôi khi, điều này xảy ra vì nồng độ CRP thay đổi nhanh chóng trong khi EЅR là chỉ số chậm hơn tương đối. Điều này cũng có thể xảy ra do các yếu tố liên quan đến quá trình viêm, bao gồm sự khác biệt giữa các APR về độ nhạy thay đổi do sự khác biệt trong các cytokine gây cảm ứng cụ thể hoặc các chất điều biến của chúng trong các bệnh khác nhau. Tuy nhiên, sự khác biệt giữa EЅR và một APR khác cũng có thể là do các yếu tố có thể làm tăng hoặc giảm EЅR nhưng không liên quan đến viêm cấp hoặc viêm mạn tính. (Xem bên dưới ‘Sự khác biệt giữa các mức chất phản ứng pha cấp tính’ và ‘Tốc độ lắng hồng cầu’.)

ESR, giống như các chỉ số APR khác, tăng lên ở bệnh nhân bị viêm hoạt động từ hầu hết các nguyên nhân. Các nguyên nhân này bao gồm:

Mức tăng ESR rõ rệt thường do nhiễm trùng hơn các nguyên nhân khác, nhưng các rối loạn không nhiễm trùng cũng là nguyên nhân phổ biến. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1006 bệnh nhân ngoại trú liên tiếp, giá trị ESR trên 100 mm/giờ phổ biến nhất là do nhiễm trùng (33 phần trăm), với khối u ác tính và bệnh thận chịu trách nhiệm lần lượt là 17 phần trăm và các rối loạn viêm khác chịu trách nhiệm 14 phần trăm 66.

Các tình trạng hoặc yếu tố không liên quan đến viêm cấp tính hoặc mạn tính cũng có thể làm tăng ESR bao gồm:

Vì mức fibrinogen thấp là một phần của hội chứng hoạt hóa đại thực bào (còn được gọi là lymphohistiocytosis huyết bào mắc phải), bệnh nhân bị “cơn bão cytokine” có thể có ESR giảm. Điều này được cho là do tình trạng đông máu tiêu thụ và giảm tổng hợp fibrinogen, yếu tố chính thúc đẩy ESR 90.

Vì nhiều yếu tố mạn tính có thể ảnh hưởng đến ESR, điều quan trọng là phải xem xét tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến ESR. Các bác sĩ lâm sàng có thể thấy hữu ích khi xem xét các yếu tố gây nhiễu này, vì chúng có thể cho giá trị “dương tính giả” (hoặc “âm tính giả”) khi xem xét và điều tra một tình trạng cấp tính hơn (bảng 1).

Các nghiên cứu dân số cho thấy sự phân bố nồng độ CRP huyết tương bị lệch, thay vì phân bố chuẩn (Gaussian). Khoảng 70 đến 90 phần trăm mẫu từ các quần thể tham chiếu có nồng độ CRP dưới 0,3 mg/dL (3 mg/L), nhưng một số cá nhân có mức tăng nhẹ lên đến 1 mg/dL (10 mg/L). Những gì chúng ta thường gọi là phạm vi bình thường (được gọi đúng là phạm vi tham chiếu) được báo cáo cho CRP rất khác nhau giữa các phòng thí nghiệm, ở mức độ không thể giải thích được trên cơ sở sinh học hoặc kỹ thuật. Những gì được coi là “tăng cao” thường gây hiểu lầm. Tốt nhất nên coi nồng độ CRP >1 mg/dL (10 mg/L) là dấu hiệu của tình trạng viêm có ý nghĩa lâm sàng, trong khi nồng độ từ 0,3 đến 1 mg/dL (3 và 10 mg/L; tăng nhẹ CRP) cho thấy những gì thường được gọi là viêm mức độ thấp 94.

Viêm mức độ thấp không đi kèm với các dấu hiệu viêm cổ điển và có thể là kết quả của vô số căng thẳng chuyển hóa và hội chứng chuyển hóa 4,95-98. Một số căng thẳng này là rõ ràng về mặt lâm sàng; ví dụ bao gồm xơ vữa động mạch, béo phì, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, kháng insulin, tăng huyết áp và đái tháo đường loại 2. Viêm mức độ thấp, được phản ánh bằng mức tăng CRP nhẹ, cũng có liên quan đến một số lượng lớn các tình trạng và lối sống được biết là liên quan đến sức khỏe kém, bao gồm mức độ hoạt động thể chất thấp, tiền tăng huyết áp, nhiều loại chế độ ăn uống không lành mạnh, cô lập xã hội, và thậm chí là việc chưa kết hôn. Nhận thức này đã dẫn đến việc định nghĩa lại viêm là phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với các tác nhân gây hại như mầm bệnh, chấn thương và căng thẳng chuyển hóa 5.

Mặc dù mức CRP không tương quan với tuổi thai trong thai kỳ, nhưng mức CRP trung vị cao hơn một chút trong thai kỳ so với người không mang thai 99,100. Ngoài ra, mức CRP cũng tăng lên trong quá trình chuyển dạ 100. Ngoài các yếu tố gây căng thẳng chuyển hóa thông thường, mức viêm dưới lâm sàng thấp này còn liên quan đến tiền sản giật và đái tháo đường thai kỳ 101-103.

Tăng nhẹ CRP (nồng độ từ 3 đến 10 mg/L) được coi là dấu hiệu của viêm mức độ thấp. Viêm, một trong những phản ứng đầu tiên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt, từ lâu đã được định nghĩa là phản ứng với nhiễm trùng và tổn thương mô. Sự hiện diện của nó được nhận biết cổ điển qua các dấu hiệu nóng, sưng, đỏ và đau. Trong thế kỷ 21, sự hiểu biết của chúng ta về những gì có thể gây viêm đã mở rộng đáng kể. Chúng ta đã biết rằng hệ thống miễn dịch bẩm sinh phản ứng với căng thẳng chuyển hóa bằng tình trạng viêm mức độ thấp mạn tính (“metaflammation”) mà không có các dấu hiệu cổ điển của viêm cấp tính. Trạng thái chưa được xác định rõ này, đôi khi được gọi là mini-viêm hoặc viêm dưới lâm sàng, xảy ra trong nhiều tình trạng có mức độ rối loạn chuyển hóa nhẹ, chẳng hạn như béo phì và kháng insulin (xem ‘Protein phản ứng C’ ở trên). Tình trạng viêm mức độ thấp này khác biệt ở nhiều điểm quan trọng so với viêm cấp tính xảy ra khi phản ứng với nhiễm trùng hoặc tổn thương mô 109,111. Tình trạng viêm cấp tính liên quan đến các dấu hiệu cổ điển của viêm (sưng, ban đỏ, ấm và đau), trong khi viêm mức độ thấp thì không. Viêm cấp tính thường cho thấy phản ứng CRP rõ rệt trong khi viêm mức độ thấp chỉ cho thấy tăng CRP nhẹ. Phản ứng viêm đối với nhiễm trùng và tổn thương mô hỗ trợ phòng thủ vật chủ, loại bỏ mô hoại tử, thích nghi và sửa chữa, trong khi mục đích của viêm mức độ thấp dường như là phục hồi cân bằng nội môi chuyển hóa 5,112.

Các yếu tố kích hoạt phản ứng viêm cấp tính và viêm mức độ thấp cũng khác nhau. Viêm cấp tính phần lớn được kích hoạt bởi các thành phần của mầm bệnh xâm nhập, được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), và bởi các sản phẩm của tế bào bị tổn thương, các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (hoặc nguy hiểm) (DAMPs) 111. Loại sau đôi khi được gọi là alarmins 113. Một cơ chế phân tử có thể kích hoạt viêm mức độ thấp và cảm ứng CRP để đáp ứng với căng thẳng chuyển hóa và đã được nghiên cứu kỹ lưỡng là phản ứng protein biến tính (unfolded protein response) 114. Các kích thích chuyển hóa có hại khác có thể kích hoạt phản ứng viêm (“metaflammation”) thông qua các mẫu phân tử liên quan đến chuyển hóa (MAMPs) 115 mới chỉ bắt đầu được nghiên cứu.

Những khác biệt giữa viêm cấp tính và viêm mức độ thấp lớn đến mức hai nhà nghiên cứu hàng đầu trong lĩnh vực này đã đề xuất các danh pháp riêng biệt cho loại sau; cả “para-inflammation” và “metaflammation” (viêm kích hoạt chuyển hóa) đều được đề xuất để nhấn mạnh sự khác biệt giữa rối loạn chuyển hóa và viêm theo cách nhìn truyền thống, cả hai đều có thể dẫn đến tăng mức CRP 111,114.

Sự khác biệt giữa ESR và CRP được tìm thấy với tần suất nhất định. Các lý do tiềm năng có thể bao gồm:

ESR tăng cao kết hợp với CRP bình thường có thể phản ánh ảnh hưởng của các thành phần máu, chẳng hạn như globulin đơn dòng, không liên quan đến viêm nhưng có thể ảnh hưởng đến ESR. Không nên là thực hành lâm sàng thường quy để yêu cầu điện di protein huyết thanh (SPEP) và điện di protein nước tiểu (UPEP) trong những trường hợp như vậy, trừ khi có mức globulin tăng rõ rệt và/hoặc bằng chứng lâm sàng cho thấy có thể mắc bệnh đa u tủy, bệnh macroglobulinemia Waldenström, hoặc amyloidosis nguyên phát.

Vì chắc chắn có một số tình huống lâm sàng xảy ra sự khác biệt tương tự, nên có lẽ không có xét nghiệm phòng thí nghiệm tốt nhất duy nhất để phản ánh tình trạng viêm. Việc sử dụng tối ưu các phép đo protein pha cấp tính có thể là thực hiện nhiều phép đo, thường là ESR và CRP, thay vì một xét nghiệm duy nhất 117. Kết quả phải được diễn giải dựa trên bối cảnh lâm sàng và các cân nhắc đã được chỉ ra trước đó.

Việc đánh giá các phản ứng pha cấp tính (APR) có thể hữu ích trong nhiều rối loạn, nơi việc xét nghiệm này có thể hữu ích để chẩn đoán, theo dõi hoạt động bệnh, hoặc làm dấu ấn tiên lượng, tùy thuộc vào tình trạng. Việc sử dụng thích hợp xét nghiệm APR được mô tả riêng trong các chủ đề về từng tình trạng hoặc rối loạn cụ thể. Các ví dụ sau là các tình trạng mà việc đo APR có thể đặc biệt hữu ích:

1. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response. Ann N Y Acad Sci 1982; 389:39.
2. Tillett WS, Francis T. SEROLOGICAL REACTIONS IN PNEUMONIA WITH A NON-PROTEIN SOMATIC FRACTION OF PNEUMOCOCCUS. J Exp Med 1930; 52:561.
3. Kushner I. C-reactive protein – My perspective on its first half century, 1930-1982. Front Immunol 2023; 14:1150103.
4. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med 2023; 388:439.
5. Antonelli M, Kushner I. It's time to redefine inflammation. FASEB J 2017; 31:1787.
6. Bedell SE, Bush BT. Erythrocyte sedimentation rate. From folklore to facts. Am J Med 1985; 78:1001.
7. Gauldie J, Richards C, Harnish D, et al. Interferon beta 2/B-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:7251.
8. Moshage HJ, Janssen JA, Franssen JH, et al. Study of the molecular mechanism of decreased liver synthesis of albumin in inflammation. J Clin Invest 1987; 79:1635.
9. Gabay C, Smith MF, Eidlen D, Arend WP. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra) is an acute-phase protein. J Clin Invest 1997; 99:2930.
10. Loyer P, Ilyin G, Abdel Razzak Z, et al. Interleukin 4 inhibits the production of some acute-phase proteins by human hepatocytes in primary culture. FEBS Lett 1993; 336:215.
11. Mackiewicz A, Schooltink H, Heinrich PC, Rose-John S. Complex of soluble human IL-6-receptor/IL-6 up-regulates expression of acute-phase proteins. J Immunol 1992; 149:2021.
12. Nemeth E, Valore EV, Territo M, et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101:2461.
13. Nijsten MW, Olinga P, The TH, et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000; 28:458.
14. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340:448.
15. Antonelli M, Kushner I. Low Serum Levels of 25-Hydroxyvitamin D Accompany Severe COVID-19 Because it is a Negative Acute Phase Reactant. Am J Med Sci 2021; 362:333.
16. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord 2017; 18:153.
17. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2013; 45:256.
18. Silva MC, Furlanetto TW. Does serum 25-hydroxyvitamin D decrease during acute-phase response? A systematic review. Nutr Res 2015; 35:91.
19. Waldron JL, Ashby HL, Cornes MP, et al. Vitamin D: a negative acute phase reactant. J Clin Pathol 2013; 66:620.
20. Reid D, Toole BJ, Knox S, et al. The relation between acute changes in the systemic inflammatory response and plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations after elective knee arthroplasty. Am J Clin Nutr 2011; 93:1006.
21. Krishnan A, Ochola J, Mundy J, et al. Acute fluid shifts influence the assessment of serum vitamin D status in critically ill patients. Crit Care 2010; 14:R216.
22. Bertoldo F, Pancheri S, Zenari S, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion. J Bone Miner Res 2010; 25:447.
23. Lordan R. Notable Developments for Vitamin D Amid the COVID-19 Pandemic, but Caution Warranted Overall: A Narrative Review. Nutrients 2021; 13.
24. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2019; 380:33.
25. Yousefzadeh P, Shapses SA, Wang X. Vitamin D Binding Protein Impact on 25-Hydroxyvitamin D Levels under Different Physiologic and Pathologic Conditions. Int J Endocrinol 2014; 2014:981581.
26. Sattar N, Scott HR, McMillan DC, et al. Acute-phase reactants and plasma trace element concentrations in non-small cell lung cancer patients and controls. Nutr Cancer 1997; 28:308.
27. Kushner I. Semantics, inflammation, cytokines and common sense. Cytokine Growth Factor Rev 1998; 9:191.
28. Dinarello C. Cytokines as endogenous pyrogens. In: Fever: Basic mechanisms and management, Mackowiak P (Ed), Lippincott-Raven, Philadelphia 1997. p.87.
29. Goldbach JM, Roth J, Zeisberger E. Fever suppression by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs depends on the route of pyrogen administration. Am J Physiol 1997; 272:R675.
30. Means RT. Hepcidin and cytokines in anaemia. Hematology 2004; 9:357.
31. Sarraf P, Frederich RC, Turner EM, et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. J Exp Med 1997; 185:171.
32. Krueger JM. Cytokine involvement in sleep responses to infection and physiological sleep. In: Cytokines in the Nervous System, Rothwell NJ (Ed), Landes Publishing, Austin 1996. p.41.
33. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995; 332:1351.
34. Moldawer LL, Copeland EM 3rd. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options. Cancer 1997; 79:1828.
35. Wolf M, Böhm S, Brand M, Kreymann G. Proinflammatory cytokines interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha inhibit growth hormone stimulation of insulin-like growth factor I synthesis and growth hormone receptor mRNA levels in cultured rat liver cells. Eur J Endocrinol 1996; 135:729.
36. Li YP, Schwartz RJ, Waddell ID, et al. Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxygen-mediated NF-kappaB activation in response to tumor necrosis factor alpha. FASEB J 1998; 12:871.
37. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24:163.
38. Chakraborty RK, Burns B.. StatPearls, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 2024.
39. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive Protein. J Biol Chem 2004; 279:48487.
40. Marnell L, Mold C, Du Clos TW. C-reactive protein: ligands, receptors and role in inflammation. Clin Immunol 2005; 117:104.
41. Volanakis JE. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. Mol Immunol 2001; 38:189.
42. Rhodes B, Fürnrohr BG, Vyse TJ. C-reactive protein in rheumatology: biology and genetics. Nat Rev Rheumatol 2011; 7:282.
43. Ahmed N, Thorley R, Xia D, et al. Transgenic mice expressing rabbit C-reactive protein exhibit diminished chemotactic factor-induced alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1141.
44. Xia D, Samols D. Transgenic mice expressing rabbit C-reactive protein are resistant to endotoxemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:2575.
45. Jiang S, Xia D, Samols D. Expression of rabbit C-reactive protein in transgenic mice inhibits development of antigen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2006; 35:351.
46. Zouki C, Beauchamp M, Baron C, Filep JG. Prevention of In vitro neutrophil adhesion to endothelial cells through shedding of L-selectin by C-reactive protein and peptides derived from C-reactive protein. J Clin Invest 1997; 100:522.
47. Gershov D, Kim S, Brot N, Elkon KB. C-Reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J Exp Med 2000; 192:1353.
48. Osmand AP, Friedenson B, Gewurz H, et al. Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent C1t as homologous proteins displaying cyclic pentameric symmetry (pentraxins). Proc Natl Acad Sci U S A 1977; 74:739.
49. Inforzato A, Bottazzi B, Garlanda C, et al. Pentraxins in humoral innate immunity. Adv Exp Med Biol 2012; 946:1.
50. Daigo K, Inforzato A, Barajon I, et al. Pentraxins in the activation and regulation of innate immunity. Immunol Rev 2016; 274:202.
51. Kapur R, Heitink-Pollé KM, Porcelijn L, et al. C-reactive protein enhances IgG-mediated phagocyte responses and thrombocytopenia. Blood 2015; 125:1793.
52. Ballou SP, Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by C-reactive protein. Cytokine 1992; 4:361.
53. Cermak J, Key NS, Bach RR, et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993; 82:513.
54. Jones SA, Novick D, Horiuchi S, et al. C-reactive protein: a physiological activator of interleukin 6 receptor shedding. J Exp Med 1999; 189:599.
55. Griselli M, Herbert J, Hutchinson WL, et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. J Exp Med 1999; 190:1733.
56. Tam SP, Flexman A, Hulme J, Kisilevsky R. Promoting export of macrophage cholesterol: the physiological role of a major acute-phase protein, serum amyloid A 2.1. J Lipid Res 2002; 43:1410.
57. Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectives on its physiological and pathological roles. Amyloid 2012; 19:5.
58. Su SB, Gong W, Gao JL, et al. A seven-transmembrane, G protein-coupled receptor, FPRL1, mediates the chemotactic activity of serum amyloid A for human phagocytic cells. J Exp Med 1999; 189:395.
59. Mullan RH, Bresnihan B, Golden-Mason L, et al. Acute-phase serum amyloid A stimulation of angiogenesis, leukocyte recruitment, and matrix degradation in rheumatoid arthritis through an NF-kappaB-dependent signal transduction pathway. Arthritis Rheum 2006; 54:105.
60. Boretti FS, Buehler PW, D'Agnillo F, et al. Sequestration of extracellular hemoglobin within a haptoglobin complex decreases its hypertensive and oxidative effects in dogs and guinea pigs. J Clin Invest 2009; 119:2271.
61. Schaer DJ, Buehler PW, Alayash AI, et al. Hemolysis and free hemoglobin revisited: exploring hemoglobin and hemin scavengers as a novel class of therapeutic proteins. Blood 2013; 121:1276.
62. Kilpatrick L, McCawley L, Nachiappan V, et al. Alpha-1-antichymotrypsin inhibits the NADPH oxidase-enzyme complex in phorbol ester-stimulated neutrophil membranes. J Immunol 1992; 149:3059.
63. Cid MC, Grant DS, Hoffman GS, et al. Identification of haptoglobin as an angiogenic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J Clin Invest 1993; 91:977.
64. Mahroum N, Alghory A, Kiyak Z, et al. Ferritin – from iron, through inflammation and autoimmunity, to COVID-19. J Autoimmun 2022; 126:102778.
65. Vijayan AL, Vanimaya, Ravindran S, et al. Procalcitonin: a promising diagnostic marker for sepsis and antibiotic therapy. J Intensive Care 2017; 5:51.
66. Fincher RM, Page MI. Clinical significance of extreme elevation of the erythrocyte sedimentation rate. Arch Intern Med 1986; 146:1581.
67. Hayes GS, Stinson IN. Erythrocyte sedimentation rate and age. Arch Ophthalmol 1976; 94:939.
68. Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 286:266.
69. Ham TC, Curtis FC. Sedimentation rate of erythrocytes. Medicine (Baltimore) 1938; 17:447.
70. Reinhart WH. [Erythrocyte sedimentation rate–more than an old fashion?]. Ther Umsch 2006; 63:108.
71. van den Broe NR, Letsky EA. Pregnancy and the erythrocyte sedimentation rate. BJOG 2001; 108:1164.
72. Bathon J, Graves J, Jens P, et al. The erythrocyte sedimentation rate in end-stage renal failure. Am J Kidney Dis 1987; 10:34.
73. Shusterman N, Kimmel PL, Kiechle FL, et al. Factors influencing erythrocyte sedimentation in patients with chronic renal failure. Arch Intern Med 1985; 145:1796.
74. Arik N, Bedir A, Günaydin M, et al. Do erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels have diagnostic usefulness in patients with renal failure? Nephron 2000; 86:224.
75. Etminan A, Seyed Askari SM, Naghibzade Tahami A, et al. Relationship between the serum levels of Vitamin D and inflammatory markers in ESRD patients. Acta Biomed 2020; 91:e2020099.
76. Liverman PC, Tucker FL, Bolton WK. Erythrocyte sedimentation rate in glomerular disease: association with urinary protein. Am J Nephrol 1988; 8:363.
77. Leff RD, Akre SP. Obesity and the erythrocyte sedimentation rate. Ann Intern Med 1986; 105:143.
78. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:972.
79. Steensberg A, van Hall G, Osada T, et al. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6. J Physiol 2000; 529 Pt 1:237.
80. Alende-Castro V, Alonso-Sampedro M, Vazquez-Temprano N, et al. Factors influencing erythrocyte sedimentation rate in adults: New evidence for an old test. Medicine (Baltimore) 2019; 98:e16816.
81. Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986; 104:515.
82. Jurado RL. Why shouldn't we determine the erythrocyte sedimentation rate? Clin Infect Dis 2001; 33:548.
83. Lawrence C, Fabry ME. Erythrocyte sedimentation rate during steady state and painful crisis in sickle cell anemia. Am J Med 1986; 81:801.
84. Darras A, Peikert K, Rabe A, et al. Acanthocyte Sedimentation Rate as a Diagnostic Biomarker for Neuroacanthocytosis Syndromes: Experimental Evidence and Physical Justification. Cells 2021; 10.
85. Yayan J. Erythrocyte sedimentation rate as a marker for coronary heart disease. Vasc Health Risk Manag 2012; 8:219.
86. Sharma R, Rauchhaus M, Ponikowski PP, et al. The relationship of the erythrocyte sedimentation rate to inflammatory cytokines and survival in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2000; 36:523.
87. Brigden ML. Clinical utility of the erythrocyte sedimentation rate. Am Fam Physician 1999; 60:1443.
88. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Glucocorticoid Dosages and Acute-Phase Reactant Levels at Giant Cell Arteritis Flare in a Randomized Trial of Tocilizumab. Arthritis Rheumatol 2019; 71:1329.
89. Hegg R, Lee AG, Tagg NT, Zimmerman MB. Statin or nonsteroidal anti-inflammatory drug use is associated with lower erythrocyte sedimentation rate in patients with giant cell arteritis. J Neuroophthalmol 2011; 31:135.
90. Eloseily EMA, Minoia F, Crayne CB, et al. Ferritin to Erythrocyte Sedimentation Rate Ratio: Simple Measure to Identify Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. ACR Open Rheumatol 2019; 1:345.
91. Woloshin S, Schwartz LM. Distribution of C-reactive protein values in the United States. N Engl J Med 2005; 352:1611.
92. Wener MH, Daum PR, McQuillan GM. The influence of age, sex, and race on the upper reference limit of serum C-reactive protein concentration. J Rheumatol 2000; 27:2351.
93. Ranganath VK, Elashoff DA, Khanna D, et al. Age adjustment corrects for apparent differences in erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein values at the onset of seropositive rheumatoid arthritis in younger and older patients. J Rheumatol 2005; 32:1040.
94. Kushner I, Antonelli MJ. What should we regard as an "elevated" C-reactive protein level? Ann Intern Med 2015; 163:326.
95. Kushner I, Rzewnicki D, Samols D. What does minor elevation of C-reactive protein signify? Am J Med 2006; 119:166.e17.
96. Slade GD, Ghezzi EM, Heiss G, et al. Relationship between periodontal disease and C-reactive protein among adults in the Atherosclerosis Risk in Communities study. Arch Intern Med 2003; 163:1172.
97. Giles JT, Bartlett SJ, Andersen R, et al. Association of body fat with C-reactive protein in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58:2632.
98. Vuong J, Qiu Y, La M, et al. Reference intervals of complete blood count constituents are highly correlated to waist circumference: should obese patients have their own "normal values?". Am J Hematol 2014; 89:671.
99. Belo L, Santos-Silva A, Rocha S, et al. Fluctuations in C-reactive protein concentration and neutrophil activation during normal human pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 123:46.
100. Watts DH, Krohn MA, Wener MH, Eschenbach DA. C-reactive protein in normal pregnancy. Obstet Gynecol 1991; 77:176.
101. Gaillard R, Rifas-Shiman SL, Perng W, et al. Maternal inflammation during pregnancy and childhood adiposity. Obesity (Silver Spring) 2016; 24:1320.
102. Leibowitz KL, Moore RH, Ahima RS, et al. Maternal obesity associated with inflammation in their children. World J Pediatr 2012; 8:76.
103. Xiao R, Sorensen TK, Williams MA, Luthy DA. Influence of pre-eclampsia on fetal growth. J Matern Fetal Neonatal Med 2003; 13:157.
104. Landry A, Docherty P, Ouellette S, Cartier LJ. Causes and outcomes of markedly elevated C-reactive protein levels. Can Fam Physician 2017; 63:e316.
105. Vanderschueren S, Deeren D, Knockaert DC, et al. Extremely elevated C-reactive protein. Eur J Intern Med 2006; 17:430.
106. Le Gall C, Désidéri-Vaillant C, Nicolas X. [Significations of extremely elevated C-reactive protein: about 91 cases in a French hospital center]. Pathol Biol (Paris) 2011; 59:319.
107. Krüger S, Ewig S, Papassotiriou J, et al. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ. Respir Res 2009; 10:65.
108. Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004; 39:206.
109. Kushner I, Samols D, Magrey M. A unifying biologic explanation for "high-sensitivity" C-reactive protein and "low-grade" inflammation. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:442.
110. Casas JP, Shah T, Hingorani AD, et al. C-reactive protein and coronary heart disease: a critical review. J Intern Med 2008; 264:295.
111. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 2008; 454:428.
112. Chovatiya R, Medzhitov R. Stress, inflammation, and defense of homeostasis. Mol Cell 2014; 54:281.
113. Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81:1.
114. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444:860.
115. Wang X, Wang Y, Antony V, et al. Metabolism-Associated Molecular Patterns (MAMPs). Trends Endocrinol Metab 2020; 31:712.
116. Gaitonde S, Samols D, Kushner I. C-reactive protein and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 59:1814.
117. Kay J, Morgacheva O, Messing SP, et al. Clinical disease activity and acute phase reactant levels are discordant among patients with active rheumatoid arthritis: acute phase reactant levels contribute separately to predicting outcome at one year. Arthritis Res Ther 2014; 16:R40.
118. Schuetz P, Albrich W, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Med 2011; 9:107.
119. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13:426.
120. Riedel S. Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis. Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 73:221.
121. Tamaki K, Kogata Y, Sugiyama D, et al. Diagnostic accuracy of serum procalcitonin concentrations for detecting systemic bacterial infection in patients with systemic autoimmune diseases. J Rheumatol 2008; 35:114.
122. Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM, et al. Usefulness of procalcitonin for differentiation between activity of systemic autoimmune disease (systemic lupus erythematosus/systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection. Arthritis Rheum 1997; 40:1250.
123. Brunkhorst R, Eberhardt OK, Haubitz M, Brunkhorst FM. Procalcitonin for discrimination between activity of systemic autoimmune disease and systemic bacterial infection. Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 2:S199.
124. Wu JY, Lee SH, Shen CJ, et al. Use of serum procalcitonin to detect bacterial infection in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2012; 64:3034.
125. Samuel MS, Latha R, Kavitha K, Sivasubramanian V. A study on biomarkers of sepsis and potential role of procalcitonin and ferritin marker in diagnosis, prognosis and treatment. J Family Med Prim Care 2022; 11:2608.
126. Samsudin I, Vasikaran SD. Clinical Utility and Measurement of Procalcitonin. Clin Biochem Rev 2017; 38:59.
127. Gharamti AA, Mei F, Jankousky KC, et al. Diagnostic Utility of a Ferritin-to-Procalcitonin Ratio to Differentiate Patients With COVID-19 From Those With Bacterial Pneumonia: A Multicenter Study. Open Forum Infect Dis 2021; 8:ofab124.
128. Sabahat U, Thomas LM, Shaikh NA, Ali NM. An unexpected cause of raised procalcitonin. Dubai Med J 2023; 6:310.
129. Malle E, De Beer FC. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute-phase reactant for clinical practice. Eur J Clin Invest 1996; 26:427.
130. Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999; 106:506.
131. Kushner I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions other than inflammation and may reflect biologic aging. Cleve Clin J Med 2001; 68:535.