Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh

Hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) là mắc phải và do tăng phá hủy, apoptosis của bạch cầu hạt, hoặc giảm sản xuất bạch cầu hạt. Các trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh, sẽ được thảo luận ở đây, ít phổ biến hơn nhiều. Một thảo luận chung về giảm bạch cầu trung tính được trình bày riêng. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Ngoài các tình trạng bẩm sinh liên quan đến giảm bạch cầu trung tính được trình bày dưới đây, một số rối loạn này được thảo luận riêng chi tiết hơn:

Ngoài các rối loạn này, hiện nay có nhiều khiếm khuyết di truyền nguyên phát được công nhận có thể dẫn đến tình trạng thiếu bạch cầu mạn tính nghiêm trọng, có hoặc không có các thiếu hụt miễn dịch khác 1,2,5. Hầu hết các trường hợp này được đặc trưng bởi việc giảm sản xuất tế bào tủy xương, và tăng xu hướng nhiễm trùng do tình trạng thiếu bạch cầu gây ra. Tuy nhiên, tình trạng thiếu bạch cầu có thể là thứ phát do một rối loạn điều hòa miễn dịch khác và không phải là khiếm khuyết nguyên phát trong việc sản xuất bạch cầu trung tính. Tương tự, xu hướng nhiễm trùng có thể là do một khiếm khuyết miễn dịch liên quan chứ không phải do bản thân tình trạng thiếu bạch cầu. (Xem “Tổng quan về thiếu bạch cầu ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị thiếu bạch cầu không rõ nguyên nhân”, phần ‘Nguyên nhân gây thiếu bạch cầu’.)

Một số bệnh nhân có các đặc điểm dị dạng hoặc các phát hiện thể chất liên quan khác 5. Gan lách to và hạch to thường không phải là một phần của hội chứng giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh ngoại trừ những gì được ghi chú bên dưới 5. Nói chung, bất kỳ đặc điểm dị dạng nào liên quan đến giảm tế bào máu nên làm tăng khả năng mắc hội chứng suy tủy xương di truyền. Các đặc điểm lâm sàng khác của giảm bạch cầu trung tính với dự trữ tủy xương giảm được xem xét riêng. (Xem “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Đánh giá ban đầu’.)

Các biểu hiện huyết học của những tình trạng này khá đa dạng. Ví dụ, mặc dù tất cả bệnh nhân mắc ЅDS đều thể hiện các mức độ suy tủy xương khác nhau nói chung ở độ tuổi sớm, một số người không biểu hiện cho đến khi lớn hơn trong thời thơ ấu, và khoảng 10 phần trăm không bị giảm bạch cầu trung tính. Bệnh nhân mắc hội chứng “MonoMAC” có thể chỉ biểu hiện giảm bạch cầu trung tính nhẹ và số lượng bạch cầu đơn nhân tuyệt đối rất thấp, như đã thảo luận bên dưới và riêng biệt. (Xem “Thiếu hụt GATA2/Hội chứng MonoMAC” bên dưới và “Hội chứng Shwachman-Diamond”, mục ‘Giảm tế bào máu/nhiễm trùng’.)

Ngược lại, tủy xương trong ЅDS, bệnh tích trữ glycogen 1b, WHIM, bệnh Cohen và hội chứng Hermansky-Pudlak loại 2 không đặc trưng, nhưng thường là giảm tế bào với tiền chất tủy giảm 1. Một số bệnh nhân mắc SDS cũng bị ảnh hưởng của các dòng tế bào khác 9. Chọc hút tủy xương hoàn toàn không hữu ích trong CN vì kết quả phụ thuộc vào thời điểm lấy mẫu tủy xương trong chu kỳ. Nếu thực hiện khi bắt đầu thiếu bạch cầu, nó sẽ tương tự như ЅCN.

Một số rối loạn được lưu ý dưới đây là các khiếm khuyết của tế bào T hoặc tế bào B dẫn đến thiếu bạch cầu, thường là do cơ chế tự miễn, mặc dù cũng có thể có thành phần suy tủy xương. Tủy xương trong thiếu bạch cầu qua trung gian kháng thể thường cho thấy tính tế bào bình thường với sự ngừng tủy muộn hoặc trông bình thường với sự hiện diện hoặc thậm chí tăng bạch cầu trung tính. Các rối loạn tế bào T có thể cho thấy dự trữ tủy giảm. (Xem “Thiếu bạch cầu miễn dịch” và “Tổng quan về thiếu bạch cầu ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Một số hội chứng thiếu bạch cầu trung tính di truyền hiếm gặp có thể được nghi ngờ bằng sự hiện diện của bạch cầu trung tính có hình thái bất thường trên phết máu ngoại biên (ví dụ: hạt bào tương khổng lồ trong bạch cầu trung tính trong hội chứng Chediak-Higashi, cấu trúc nhân bất thường trong bạch cầu trung tính trong myelokathexis (hình ảnh 1)). (Xem ‘Các hội chứng thiếu bạch cầu trung tính di truyền khác’ bên dưới và “Đánh giá phết máu ngoại biên”, phần về ‘Bạch cầu’.)

Phương pháp chẩn đoán thiếu bạch cầu trung tính đang phát triển với sự sẵn có rộng rãi hơn của phân tích gen. Đối với bệnh nhân bị thiếu bạch cầu trung tính cô lập mà không cần loại trừ ác tính ngay lập tức, chúng tôi thường lấy một bộ exome đầy đủ về suy tủy xương từ máu ngoại biên trước khi tiến hành chọc hút tủy xương, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Các bộ này chứa gần như tất cả các gen được biết là gây suy tủy xương và cho phép xác định nhanh nguyên nhân gây thiếu bạch cầu trung tính. Rào cản lớn là việc xin phê duyệt bảo hiểm. Đối với nhiều trường hợp, chẩn đoán được thiết lập bằng phân tích gen và khám tủy xương được thực hiện để xác định mức độ tế bào và đánh giá các dòng tế bào ác tính tiềm năng đang phát triển.

Đã mô tả các đột biến trong hơn 20 gen, bao gồm G6PC3, GFI1, ЅBDЅ, JAGN1, SRP54, và DNAJC21, nhưng cơ sở di truyền vẫn chưa được xác định trong khoảng một phần tư các trường hợp 21,23-28. Bệnh sinh của SCN từ góc độ lịch sử và phân tử đã được xem xét, phác thảo sự tiến triển trong sự hiểu biết của chúng ta về SCN song song với những tiến bộ trong việc hiểu quá trình biệt hóa bạch cầu hạt 1,4,13,29.

Ban đầu, người ta gợi ý rằng khiếm khuyết trong SCN là do đột biến trong gen thụ thể yếu tố kích thích quần thể bạch cầu hạt (G-CSF), dẫn đến thụ thể bị cắt ngắn 30. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiếp theo đã tiết lộ rằng đột biến này là một đột biến soma mắc phải có thể liên quan đến sự phát triển của bệnh bạch cầu cấp tính (xem ‘Đặc điểm lâm sàng’ bên dưới), nhưng rõ ràng không phải là cơ sở nền tảng của bản thân bệnh.

Các đột biến đầu tiên được xác định trong SCN là trong gen neutrophil elastase (ELANE, trước đây được gọi là ELA2). Cho đến nay, hơn 100 đột biến đã được xác định dựa trên dữ liệu từ Sổ đăng ký Quốc tế Thiếu bạch cầu hạt Mạn tính Nặng. Nhiều vị trí đột biến ELANE đã được báo cáo 31-36. Trong một nghiên cứu trên 25 bệnh nhân bị thiếu bạch cầu hạt bẩm sinh, 22 người có 18 đột biến dị hợp khác nhau của gen ELANE; đột biến không được tìm thấy ở ba bệnh nhân mắc hội chứng Shwachman-Diamond 31,32. Các khiếm khuyết di truyền của SCN và các bệnh thiếu bạch cầu hạt bẩm sinh khác đã được xem xét 1,4,12,13,21.

Trong các báo cáo về tám bệnh nhân được thụ thai từ cùng một nguồn tinh trùng, tất cả trẻ em đều có cùng đột biến ELANE (exon thứ tư tại vị trí S97L) và không người mẹ nào có đột biến ELANE 35,37. Phân tích liên kết đã xác nhận rằng tất cả trẻ bị ảnh hưởng đều có cùng alen bố dẫn đến biểu hiện SCN, ủng hộ tính di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường của các đột biến ELANE.

Đột biến trong dòng họ ban đầu được mô tả bởi Kostmann nằm ở HAX-1 và được di truyền lặn. Gen HAX1 (liên quan đến HCLS1) rất quan trọng để duy trì điện thế màng ty thể bên trong và bảo vệ chống lại quá trình apoptosis trong các tế bào tủy. Một đột biến dòng mầm đồng hợp tái phát trong HAX1 đã được tìm thấy ở một số cá nhân bị SCN lặn trên nhiễm sắc thể thường 18-20,38,39.

Sự biểu hiện của tình trạng thiếu bạch cầu hạt trong SCN có thể là đồng nhất hoặc thay đổi, tùy thuộc vào loại đột biến và nền di truyền, cho thấy các cơ chế bệnh sinh khác nhau hoặc, có khả năng hơn, ảnh hưởng của các gen tương tác 34,37.

Đặc điểm lâm sàng chính ở SCN là xu hướng nhiễm trùng. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Dữ liệu từ Sổ đăng ký Quốc tế Viêm giảm Bạch cầu Trung tính Mạn tính Nặng cho thấy tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng huyết khoảng 0,81 phần trăm hàng năm (95% CI 0,56-1,16 phần trăm) 40. Tỷ lệ mắc tích lũy tử vong do nhiễm trùng huyết sau 15 năm điều trị bằng G-CSF là 10 phần trăm (95% CI 6-14 phần trăm). Đã có những phát hiện quan trọng liên quan đến chẩn đoán và quản lý bệnh nhân từ các sổ đăng ký lớn ở Châu Âu và Bắc Mỹ 12,13.

Trong mô tả ban đầu của Kostmann, 11 trên 14 bệnh nhân đã tử vong trước sinh nhật đầu tiên 41. Theo dõi sau này của nhóm bệnh nhân này cho thấy sự cải thiện về khả năng sống sót nhưng lại phát triển các triệu chứng thần kinh 42. Tiên lượng hiện nay đã tốt hơn đáng kể nhờ điều trị bằng G-CSF. Tác nhân này giúp cải thiện số lượng bạch cầu hạt ở hơn 90 phần trăm bệnh nhân.

Tuy nhiên, giờ đây khi bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành, rõ ràng là sự chuyển dạng ác tính của các tế bào tạo máu là một yếu tố quan trọng trong khả năng sống sót chung. Bệnh nhân mắc ЅCN có khuynh hướng mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS) và bệnh bạch cầu, chủ yếu là bệnh bạch cầu tủy cấp (AML), nhưng cũng có thể là bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh bạch cầu đơn nhân tủy mạn tính và bệnh bạch cầu lưỡng hình 43. Việc thu nhận tuần tự một loạt đột biến đã được ghi nhận trong các tế bào tạo máu từ một bệnh nhân mắc ЅCN bằng phương pháp giải trình tự exome nối tiếp 44. Trong một đánh giá 374 bệnh nhân được ghi danh trong Sổ đăng ký Quốc tế Viêm giảm Bạch cầu Trung tính Mạn tính Nặng, 61 trường hợp MDS/AML đã được báo cáo trong số 374 bệnh nhân mắc ЅCN (16 phần trăm) 40. Sự phát triển của MDS/AML dường như là một biến chứng của bệnh nền, không phải do tác dụng trực tiếp của G-CSF, mà được làm lộ ra bởi sự sống sót tăng lên nhờ điều trị. (Xem ‘Điều trị’ bên dưới.)

Phản ứng có thể đạt được ở hầu hết tất cả bệnh nhân, với hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều lượng từ 3 đến 10 mcg/kg mỗi ngày và ít hơn 5 phần trăm bệnh nhân không đáp ứng với 100 mcg/kg mỗi ngày 48,49. Tất cả các bệnh nhân đáp ứng đều có tình trạng nhiễm trùng giảm và chất lượng cuộc sống được cải thiện rõ rệt. Có ít tác dụng phụ khác ngoài to lách, xảy ra ở 30 phần trăm bệnh nhân; sáu bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt lách để quản lý tình trạng giảm tiểu cầu nặng.

Các ví dụ về kết quả và liều lượng G-CSF được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm:

Tính an toàn của việc dùng G-CSF mạn tính vẫn là một vấn đề quan trọng. Hai biến chứng đáng lo ngại là sự phát triển của ác tính và tần suất cao của loãng xương và osteoporosis. Cả hai đều có vẻ là biến chứng của bệnh nền, nhưng chúng có thể bị trầm trọng hơn bởi G-CSF và/hoặc không được che giấu bởi sự sống sót tăng lên với điều trị. Nhãn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đối với các sản phẩm G-CSF bao gồm cảnh báo rằng bệnh nhân nên được theo dõi về sự phát triển của MDS và AML. Nếu bệnh nhân phát triển các bất thường về tế bào học hoặc loạn sản tủy, các rủi ro và lợi ích của việc tiếp tục G-CSF nên được xem xét cẩn thận.

Các bệnh nhân với phản ứng dưới mức với liều G-CSF vượt quá 6 mcg/kg mỗi ngày có tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng huyết tăng cao, cũng như MDS/AML 40. Liều G-CSF rất cao thường xảy ra ở những trẻ em có ANC dưới mức bình thường trong nỗ lực “bình thường hóa” ANC của chúng và ngăn ngừa nhiễm trùng. Điều này dẫn đến một phổ liều lượng rộng từ 0,2 đến 576 mcg/kg mỗi ngày. Theo dõi sổ đăng ký ЅCN cho thấy những bệnh nhân không đạt được ANC >2188/microL (2,188 x 10⁹/L) mặc dù đã dùng liều G-CSF trên 8 mcg/kg/ngày có nguy cơ cao bị nhiễm trùng huyết, tử vong và MDS/AML.

Mặc dù việc điều trị bệnh nhân SCN bằng liều G-CSF thích hợp có thể đảo ngược tình trạng giảm bạch cầu và giảm nguy cơ nhiễm trùng huyết, những bệnh nhân này vẫn có nguy cơ tử vong do nhiễm trùng huyết 51. Tử vong do nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân SCN được điều trị có thể phản ánh tình trạng ức chế tủy xương do bệnh kèm theo hoặc gián đoạn điều trị do không tuân thủ.

Tỷ lệ mất xương cao đã được tìm thấy ở bệnh nhân điều trị bằng G-CSF cho SCN 52,53. Ví dụ, trong một loạt nghiên cứu, hàm lượng khoáng xương được tìm thấy giảm đáng kể ở 15 trên 30 bệnh nhân 52 và là một tác dụng phụ đã biết của việc điều trị bằng G-CSF 1,54. Theo đó, mật độ xương, cũng như mức vitamin D 25-OH nên được theo dõi và điều trị loãng xương khi có chỉ định. (Xem “Sinh lý xương và các dấu ấn sinh hóa chuyển hóa xương”.)

Trong một nhóm gồm 21 phụ nữ trong sổ đăng ký SCN quốc tế (38 lần mang thai), phần lớn (81 phần trăm) đã được dùng G-CSF trong ít nhất một phần thai kỳ của họ 55. Liệu pháp này nhìn chung dung nạp tốt, và không có trường hợp nhiễm trùng vi khuẩn nào được báo cáo. Có 31 ca sinh sống (82 phần trăm) và năm ca sinh non (13 phần trăm). Trong số 25 trẻ sơ sinh sinh cho cha mẹ bị đột biến ELANE, 15 trẻ bị giảm bạch cầu.

Không phải tất cả bệnh nhân được hưởng lợi từ NCT đều có thể tiếp cận liệu pháp này, vốn yêu cầu người hiến tặng tương thích. Tuy nhiên, những tiến bộ đáng kể trong ghép từ người hiến không liên quan và ghép bán đồng hợp tử trong thập kỷ qua ủng hộ việc xem xét ghép tủy ở hầu hết, nếu không muốn nói là tất cả các bệnh nhân. (Xem “Lựa chọn người hiến cho ghép tế bào tạo máu”.)

Giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia) xảy ra ở các loại 1b và 1c, nhưng chỉ bệnh nhân loại 1b bị biến chứng nhiễm trùng, nguyên nhân là do thiếu chức năng bạch cầu trung tính, tình trạng giảm bạch cầu trung tính, và sự hiện diện của bạch cầu trung tính apoptotic lưu thông 65. Người ta đã gợi ý rằng sự vận chuyển glucose-6-phosphate nội chất đóng vai trò trong việc bảo vệ chống oxy hóa của bạch cầu trung tính, và rằng khiếm khuyết di truyền của chất vận chuyển này dẫn đến suy giảm chức năng tế bào và apoptosis của bạch cầu trung tính 66.

Giảm bạch cầu trung tính cũng là một đặc điểm của rối loạn sinh dưỡng lưới (reticular dysgenesis), một dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng được đặc trưng bởi sự vắng mặt của tất cả các loại bạch cầu. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”, phần ‘Rối loạn sinh dưỡng lưới’.)

Người ta đã suy đoán rằng liệu pháp G-CSF có thể làm tăng nguy cơ AML, đặc biệt ở những bệnh nhân mang đột biến CSF3R 76,77, dựa trên phản ứng tăng sinh quá mức với G-CSF được quan sát thấy ở chuột đột biến. Ngược lại, G-CSF có thể không liên quan đến quá trình sinh ung thư máu ở những bệnh nhân này, vì AML cũng xảy ra ở những người không được điều trị 78,79, và AML/MDS chưa phát triển ở bệnh nhân thiếu bạch cầu chu kỳ hoặc vô căn được điều trị bằng G-CSF 6,77. (Xem “Thiếu bạch cầu chu kỳ”.)

1. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:26.
2. Boxer LA, Newburger PE. A molecular classification of congenital neutropenia syndromes. Pediatr Blood Cancer 2007; 49:609.
3. Bouma G, Ancliff PJ, Thrasher AJ, Burns SO. Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function. Br J Haematol 2010; 151:312.
4. Klein C. Genetic defects in severe congenital neutropenia: emerging insights into life and death of human neutrophil granulocytes. Annu Rev Immunol 2011; 29:399.
5. Rezaei N, Moazzami K, Aghamohammadi A, Klein C. Neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Int Rev Immunol 2009; 28:335.
6. Welte K, Boxer LA. Severe chronic neutropenia: pathophysiology and therapy. Semin Hematol 1997; 34:267.
7. Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. Clinical implications of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009; 144:459.
8. Amato D, Freedman MH, Saunders EF. Granulopoiesis in severe congenital neutropenia. Blood 1976; 47:531.
9. Leguit RJ, van den Tweel JG. The pathology of bone marrow failure. Histopathology 2010; 57:655.
10. Boztug K, Rosenberg PS, Dorda M, et al. Extended spectrum of human glucose-6-phosphatase catalytic subunit 3 deficiency: novel genotypes and phenotypic variability in severe congenital neutropenia. J Pediatr 2012; 160:679.
11. Dale DC, Bolyard AA, Schwinzer BG, et al. The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year Follow-up Report. Support Cancer Ther 2006; 3:220.
12. Donadieu J, Beaupain B, Mahlaoui N, Bellanné-Chantelot C. Epidemiology of congenital neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27:1.
13. Berliner N. Lessons from congenital neutropenia: 50 years of progress in understanding myelopoiesis. Blood 2008; 111:5427.
14. Dale DC, Link DC. The many causes of severe congenital neutropenia. N Engl J Med 2009; 360:3.
15. Boztug K, Appaswamy G, Ashikov A, et al. A syndrome with congenital neutropenia and mutations in G6PC3. N Engl J Med 2009; 360:32.
16. Klein C, Welte K. Genetic insights into congenital neutropenia. Clin Rev Allergy Immunol 2010; 38:68.
17. Boztug K, Klein C. Genetic etiologies of severe congenital neutropenia. Curr Opin Pediatr 2011; 23:21.
18. Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet 2007; 39:86.
19. Smith BN, Ancliff PJ, Pizzey A, et al. Homozygous HAX1 mutations in severe congenital neutropenia patients with sporadic disease: a novel mutation in two unrelated British kindreds. Br J Haematol 2009; 144:762.
20. Faiyaz-Ul-Haque M, Al-Jefri A, Al-Dayel F, et al. A novel HAX1 gene mutation in severe congenital neutropenia (SCN) associated with neurological manifestations. Eur J Pediatr 2010; 169:661.
21. Xia J, Bolyard AA, Rodger E, et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009; 147:535.
22. Ancliff PJ, Blundell MP, Cory GO, et al. Two novel activating mutations in the Wiskott-Aldrich syndrome protein result in congenital neutropenia. Blood 2006; 108:2182.
23. McDermott DH, De Ravin SS, Jun HS, et al. Severe congenital neutropenia resulting from G6PC3 deficiency with increased neutrophil CXCR4 expression and myelokathexis. Blood 2010; 116:2793.
24. Lebel A, Yacobovich J, Krasnov T, et al. Genetic analysis and clinical picture of severe congenital neutropenia in Israel. Pediatr Blood Cancer 2015; 62:103.
25. Boztug K, Järvinen PM, Salzer E, et al. JAGN1 deficiency causes aberrant myeloid cell homeostasis and congenital neutropenia. Nat Genet 2014; 46:1021.
26. Bellanné-Chantelot C, Schmaltz-Panneau B, Marty C, et al. Mutations in the SRP54 gene cause severe congenital neutropenia as well as Shwachman-Diamond-like syndrome. Blood 2018; 132:1318.
27. Donadieu J, Beaupain B, Fenneteau O, Bellanné-Chantelot C. Congenital neutropenia in the era of genomics: classification, diagnosis, and natural history. Br J Haematol 2017; 179:557.
28. Dhanraj S, Matveev A, Li H, et al. Biallelic mutations in DNAJC21 cause Shwachman-Diamond syndrome. Blood 2017; 129:1557.
29. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al. Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:17032.
30. Dong F, Dale DC, Bonilla MA, et al. Mutations in the granulocyte colony-stimulating factor receptor gene in patients with severe congenital neutropenia. Leukemia 1997; 11:120.
31. Dale DC, Person RE, Bolyard AA, et al. Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia. Blood 2000; 96:2317.
32. Horwitz M, Li FQ, Albani D, et al. Leukemia in severe congenital neutropenia: defective proteolysis suggests new pathways to malignancy and opportunities for therapy. Cancer Invest 2003; 21:579.
33. Ancliff PJ, Gale RE, Liesner R, et al. Mutations in the ELA2 gene encoding neutrophil elastase are present in most patients with sporadic severe congenital neutropenia but only in some patients with the familial form of the disease. Blood 2001; 98:2645.
34. Bellanné-Chantelot C, Clauin S, Leblanc T, et al. Mutations in the ELA2 gene correlate with more severe expression of neutropenia: a study of 81 patients from the French Neutropenia Register. Blood 2004; 103:4119.
35. Boxer LA, Stein S, Buckley D, et al. Strong evidence for autosomal dominant inheritance of severe congenital neutropenia associated with ELA2 mutations. J Pediatr 2006; 148:633.
36. Horwitz MS, Duan Z, Korkmaz B, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007; 109:1817.
37. Newburger PE, Pindyck TN, Zhu Z, et al. Cyclic neutropenia and severe congenital neutropenia in patients with a shared ELANE mutation and paternal haplotype: evidence for phenotype determination by modifying genes. Pediatr Blood Cancer 2010; 55:314.
38. Carlsson G, Melin M, Dahl N, et al. Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part two: Understanding the underlying genetic defects in severe congenital neutropenia. Acta Paediatr 2007; 96:813.
39. Germeshausen M, Grudzien M, Zeidler C, et al. Novel HAX1 mutations in patients with severe congenital neutropenia reveal isoform-dependent genotype-phenotype associations. Blood 2008; 111:4954.
40. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al. Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 2010; 150:196.
41. KOSTMANN R. Infantile genetic agranulocytosis; agranulocytosis infantilis hereditaria. Acta Paediatr Suppl 1956; 45:1.
42. Kostman R. Infantile genetic agranulocytosis. A review with presentation of ten new cases. Acta Paediatr Scand 1975; 64:362.
43. Welte K, Zeidler C. Severe congenital neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23:307.
44. Beekman R, Valkhof MG, Sanders MA, et al. Sequential gain of mutations in severe congenital neutropenia progressing to acute myeloid leukemia. Blood 2012; 119:5071.
45. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993; 81:2496.
46. Welte K, Zeidler C, Reiter A, et al. Differential effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor in children with severe congenital neutropenia. Blood 1990; 75:1056.
47. Carlsson G, Ahlin A, Dahllöf G, et al. Efficacy and safety of two different rG-CSF preparations in the treatment of patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2004; 126:127.
48. Zeidler C, Boxer L, Dale DC, et al. Management of Kostmann syndrome in the G-CSF era. Br J Haematol 2000; 109:490.
49. Welte K, Zeidler C, Dale DC. Severe congenital neutropenia. Semin Hematol 2006; 43:189.
50. Welte K, Dale D. Pathophysiology and treatment of severe chronic neutropenia. Ann Hematol 1996; 72:158.
51. Donini M, Fontana S, Savoldi G, et al. G-CSF treatment of severe congenital neutropenia reverses neutropenia but does not correct the underlying functional deficiency of the neutrophil in defending against microorganisms. Blood 2007; 109:4716.
52. Yakisan E, Schirg E, Zeidler C, et al. High incidence of significant bone loss in patients with severe congenital neutropenia (Kostmann's syndrome). J Pediatr 1997; 131:592.
53. Fewtrell MS, Kinsey SE, Williams DM, Bishop NJ. Bone mineralization and turnover in children with congenital neutropenia, and its relationship to treatment with recombinant human granulocyte-colony stimulating factor. Br J Haematol 1997; 97:734.
54. Takamatsu Y, Simmons PJ, Moore RJ, et al. Osteoclast-mediated bone resorption is stimulated during short-term administration of granulocyte colony-stimulating factor but is not responsible for hematopoietic progenitor cell mobilization. Blood 1998; 92:3465.
55. Zeidler C, Grote UA, Nickel A, et al. Outcome and management of pregnancies in severe chronic neutropenia patients by the European Branch of the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Haematologica 2014; 99:1395.
56. Zeidler C, Welte K, Barak Y, et al. Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood 2000; 95:1195.
57. Ferry C, Ouachée M, Leblanc T, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: experience of the French SCN register. Bone Marrow Transplant 2005; 35:45.
58. Carlsson G, Winiarski J, Ljungman P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in severe congenital neutropenia. Pediatr Blood Cancer 2011; 56:444.
59. Fioredda F, Iacobelli S, van Biezen A, et al. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2015; 126:1885.
60. Fioredda F, Calvillo M, Bonanomi S, et al. Congenital and acquired neutropenias consensus guidelines on therapy and follow-up in childhood from the Neutropenia Committee of the Marrow Failure Syndrome Group of the AIEOP (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). Am J Hematol 2012; 87:238.
61. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al. Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 2010; 115:1519.
62. Pasquet M, Bellanné-Chantelot C, Tavitian S, et al. High frequency of GATA2 mutations in patients with mild chronic neutropenia evolving to MonoMac syndrome, myelodysplasia, and acute myeloid leukemia. Blood 2013; 121:822.
63. Fenske CD, Jeffery S, Weber JL, et al. Localisation of the gene for glycogen storage disease type 1c by homozygosity mapping to 11q. J Med Genet 1998; 35:269.
64. Annabi B, Hiraiwa H, Mansfield BC, et al. The gene for glycogen-storage disease type 1b maps to chromosome 11q23. Am J Hum Genet 1998; 62:400.
65. Kuijpers TW, Maianski NA, Tool AT, et al. Apoptotic neutrophils in the circulation of patients with glycogen storage disease type 1b (GSD1b). Blood 2003; 101:5021.
66. Leuzzi R, Bánhegyi G, Kardon T, et al. Inhibition of microsomal glucose-6-phosphate transport in human neutrophils results in apoptosis: a potential explanation for neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type 1b. Blood 2003; 101:2381.
67. Fowler B. Genetic defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr 1998; 157 Suppl 2:S60.
68. Farrar JE, Rohrer J, Conley ME. Neutropenia in X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol Immunopathol 1996; 81:271.
69. Sinha S, Zhu QS, Romero G, Corey SJ. Deletional mutation of the external domain of the human granulocyte colony-stimulating factor receptor in a patient with severe chronic neutropenia refractory to granulocyte colony-stimulating factor. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25:791.
70. Triot A, Järvinen PM, Arostegui JI, et al. Inherited biallelic CSF3R mutations in severe congenital neutropenia. Blood 2014; 123:3811.
71. Germeshausen M, Ballmaier M, Welte K. Incidence of CSF3R mutations in severe congenital neutropenia and relevance for leukemogenesis: Results of a long-term survey. Blood 2007; 109:93.
72. Link DC, Kunter G, Kasai Y, et al. Distinct patterns of mutations occurring in de novo AML versus AML arising in the setting of severe congenital neutropenia. Blood 2007; 110:1648.
73. Ancliff PJ, Gale RE, Liesner R, et al. Long-term follow-up of granulocyte colony-stimulating factor receptor mutations in patients with severe congenital neutropenia: implications for leukaemogenesis and therapy. Br J Haematol 2003; 120:685.
74. Bernard T, Gale RE, Evans JP, Linch DC. Mutations of the granulocyte-colony stimulating factor receptor in patients with severe congenital neutropenia are not required for transformation to acute myeloid leukaemia and may be a bystander phenomenon. Br J Haematol 1998; 101:141.
75. Hunter MG, Avalos BR. Granulocyte colony-stimulating factor receptor mutations in severe congenital neutropenia transforming to acute myelogenous leukemia confer resistance to apoptosis and enhance cell survival. Blood 2000; 95:2132.
76. Smith OP, Reeves BR, Kempski HM, Evans JP. Kostmann's disease, recombinant HuG-CSF, monosomy 7 and MDS/AML. Br J Haematol 1995; 91:150.
77. Freedman MH, Bonilla MA, Fier C, et al. Myelodysplasia syndrome and acute myeloid leukemia in patients with congenital neutropenia receiving G-CSF therapy. Blood 2000; 96:429.
78. Rosen RB, Kang SJ. Congenital agranulocytosis terminating in acute myelomonocytic leukemia. J Pediatr 1979; 94:406.
79. Gilman PA, Jackson DP, Guild HG. Congenital agranulocytosis: prolonged survival and terminal acute leukemia. Blood 1970; 36:576.