Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường

Đái tháo đường mellitus là một rối loạn phổ biến, ảnh hưởng đến gần nửa tỷ người trên toàn thế giới và 8 đến 9 phần trăm dân số Hoa Kỳ.

Tăng huyết áp thường xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường và, cùng nhau, đái tháo đường và tăng huyết áp làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh tim mạch và thận. Điều trị tăng huyết áp hiệu quả ở những bệnh nhân này sẽ giảm nguy cơ tim mạch. (Xem “Tổng quan về các yếu tố nguy cơ đã biết gây bệnh tim mạch”.) (Các đường dẫn liên quan: .)

Bài viết này trình bày về cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học và lựa chọn liệu pháp hạ huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường mellitus. Chẩn đoán tăng huyết áp và huyết áp mục tiêu ở bệnh nhân đái tháo đường được thảo luận riêng:

Ngoài sự phát triển của bệnh thận, ít nhất hai yếu tố khác đã được đề xuất góp phần gây tăng huyết áp ở bệnh đái tháo đường: sự giãn nở thể tích dịch ngoại bào và tăng độ cứng động mạch 1.

Giữ natri và giãn nở thể tích có thể được gây ra bởi cả insulin và sự gia tăng tải glucose lọc do tăng đường huyết 2,3. Glucose lọc dư thừa được tái hấp thu ở ống gần qua chất vận chuyển đồng natri-glucose, dẫn đến sự tăng tái hấp thu natri song song 3. Do đó, việc nạp muối có xu hướng làm tăng huyết áp, một tác dụng có thể đảo ngược bằng cách hạn chế muối.

Bệnh nhân đái tháo đường có độ cứng mạch máu tăng 1, được cho là hậu quả của quá trình glycation protein tăng và, ở giai đoạn sau, bệnh xơ vữa. Sự giảm độ giãn của động mạch, được thấy ở cả tình trạng dung nạp glucose kém và đái tháo đường rõ rệt, có thể góp phần làm tăng huyết áp tâm thu không tương xứng với huyết áp tâm trương và liên quan đến tăng biến thiên huyết áp và nguy cơ tử vong 4,5.

Tăng huyết áp là một vấn đề phổ biến ở bệnh nhân mắc cả đái tháo đường loại 1 và loại 2, nhưng diễn tiến theo thời gian liên quan đến thời gian mắc bệnh đái tháo đường là khác nhau 2,6-9.

Trong số những người mắc đái tháo đường loại 1, tỷ lệ mắc tăng huyết áp tăng từ 5 phần trăm ở tuổi 10, lên 33 phần trăm ở tuổi 20 và lên 70 phần trăm ở tuổi 40 2. Có mối liên hệ chặt chẽ giữa tỷ lệ hiện mắc tăng huyết áp và tình trạng tăng albumin niệu. Huyết áp thường bắt đầu tăng trong phạm vi bình thường tại hoặc trong vòng vài năm sau khi xuất hiện albumin niệu tăng mức độ vừa phải (thuật ngữ mới cho cái trước đây gọi là “vi albumin niệu” và đôi khi còn được gọi là “albumin niệu cao”) 7. Sau đó, huyết áp tăng dần khi bệnh thận tiến triển. (Xem “Albumin niệu tăng mức độ vừa phải (vi albumin niệu) ở bệnh đái tháo đường loại 1”, mục ‘Yếu tố nguy cơ’.)

Những đặc điểm này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 981 bệnh nhân mắc đái tháo đường loại 1 trong năm năm trở lên 8. Tăng huyết áp có mặt ở 19 phần trăm bệnh nhân có albumin niệu bình thường, 30 phần trăm có albumin niệu tăng mức độ vừa phải và 65 phần trăm có albumin niệu tăng mức độ nặng (thuật ngữ mới cho cái trước đây gọi là “macroalbumin niệu” và đôi khi còn được gọi là “albumin niệu rất cao”) 7. Tỷ lệ mắc tăng huyết áp cuối cùng đạt 75 đến 85 phần trăm ở bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường tiến triển 10. Nguy cơ tăng huyết áp cao nhất ở người da đen, những người cũng có nguy cơ cao hơn nhiều bị suy thận do bệnh thận đái tháo đường. (Xem “Bệnh thận đái tháo đường: Sinh lý bệnh và dịch tễ học”.)

Các phát hiện khác nhau ở bệnh nhân mắc đái tháo đường loại 2 11-13. Trong một loạt hơn 3500 bệnh nhân mới được chẩn đoán, 39 phần trăm đã bị tăng huyết áp 11. Ở khoảng một nửa số bệnh nhân này, việc tăng huyết áp xảy ra trước khi xuất hiện albumin niệu tăng mức độ vừa phải. Tăng huyết áp có liên quan chặt chẽ với béo phì, và không ngạc nhiên, bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao hơn mắc bệnh và tử vong tim mạch. Trong số bệnh nhân đái tháo đường nói chung ở Hoa Kỳ, tỷ lệ hiện mắc tăng huyết áp gần 80 phần trăm.

Các khuyến nghị của về huyết áp mục tiêu ở bệnh nhân tăng huyết áp mắc bệnh đái tháo đường được trình bày chi tiết ở nơi khác. Nói chung, bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao hơn so với dân số chung, và do đó chúng tôi đề xuất kiểm soát huyết áp tích cực hơn, thay vì ít tích cực hơn. (Xem “Huyết áp mục tiêu ở người lớn bị tăng huyết áp”, phần ‘Bệnh nhân đái tháo đường’.)

Huyết áp mục tiêu cũng phụ thuộc vào phương pháp đo nó (bảng 1). (Xem “Huyết áp mục tiêu ở người lớn bị tăng huyết áp”, phần ‘Bệnh nhân đái tháo đường’.)

Các khuyến nghị của chúng tôi phù hợp với hướng dẫn tăng huyết áp của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Tim mạch Mỹ năm 2017 14, cũng như hướng dẫn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, gợi ý huyết áp mục tiêu dưới 130/80 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch 10 năm lớn hơn 10 phần trăm 15.

Sự hỗ trợ cho các khuyến nghị này đến từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, phân tích tổng hợp và các nghiên cứu quan sát lớn 16-19. Trình bày chi tiết về cơ sở lý luận cho phương pháp tiếp cận của chúng tôi, bao gồm thảo luận về thử nghiệm huyết áp Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD BP) 20, được tìm thấy trong một chủ đề riêng. (Xem “Huyết áp mục tiêu ở người lớn bị tăng huyết áp”, phần ‘Bệnh nhân đái tháo đường’.)

Vì tăng huyết áp làm tăng nguy cơ tim mạch ở những người mắc bệnh đái tháo đường, tất cả bệnh nhân đái tháo đường và tăng huyết áp dai dẳng nên được bắt đầu bằng liệu pháp thuốc hạ huyết áp 21-25. Liệu pháp thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường và tăng huyết áp là vô cùng có lợi 16,26-32. (Xem bên dưới ‘Lựa chọn liệu pháp thuốc hạ huyết áp’.)

Ngoài ra, tất cả bệnh nhân đái tháo đường và tăng huyết áp cũng nên được tư vấn về thay đổi lối sống để giảm huyết áp. Việc thực hiện thành công liệu pháp không dùng thuốc có thể cho phép giảm liều hoặc số lượng thuốc hạ huyết áp sau này. (Xem bên dưới ‘Liệu pháp không dùng thuốc (thay đổi lối sống)’ và “Giảm liều và ngưng thuốc hạ huyết áp”.)

Chúng tôi đồng ý với hướng dẫn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2020, khuyến nghị rằng các phương pháp không dùng thuốc nên được sử dụng để giảm huyết áp ở bệnh nhân có huyết áp tâm thu ≥120 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥80 mmHg 33.

Các khuyến nghị này khác biệt đôi chút so với hướng dẫn của ADA năm 2020; cụ thể, ADA đề xuất không bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và huyết áp <140/<90 mmHg nếu nguy cơ dự đoán 10 năm là <10 phần trăm.

Điều trị tăng huyết áp sớm đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân đái tháo đường cả để ngăn ngừa bệnh tim mạch và giảm thiểu sự tiến triển của bệnh thận và bệnh võng mạc đái tháo đường 35. Điều này được minh họa bằng việc theo dõi 21 năm của nghiên cứu đái tháo đường Steno; cụ thể, việc quản lý huyết áp tâm thu, hemoglobin glycosyl hóa (A1C) và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) thích hợp đã dẫn đến giảm nguy cơ tuyệt đối 20 phần trăm ở mốc 13 năm, một lợi ích vẫn duy trì ở mốc 21 năm 36,37.

Việc lựa chọn không dựa trên các điểm cuối về bệnh võng mạc, vì các thử nghiệm so sánh chưa chứng minh được sự ưu việt của một tác nhân so với tác nhân khác đối với bệnh võng mạc. (Xem “Bệnh võng mạc đái tháo đường: Phòng ngừa và điều trị”, phần về ‘Quản lý huyết áp tốt’.)

Tuy nhiên, ở bệnh nhân mắc bệnh thận do đái tháo đường, các chất ức chế hệ thống renin-angiotensin (thuốc ức chế men chuyển angiotensin [ACE] hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin [ARBs]) có thể làm chậm tiến triển bệnh thận hiệu quả hơn các loại thuốc hạ huyết áp khác. Ngoài bệnh thận, các thử nghiệm đối chứng giả dược về thuốc ức chế ACE và ARB ở bệnh nhân nguy cơ cao đã khiến một số chuyên gia kết luận rằng các tác nhân này có lợi ích tim mạch độc đáo trong tình trạng này 39,40. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có phù hợp hơn với kết luận rằng huyết áp đạt được, thay vì loại thuốc hoặc nhóm thuốc cụ thể được sử dụng, là yếu tố quyết định chính của lợi ích tim mạch. (Xem “Lựa chọn liệu pháp thuốc trong tăng huyết áp nguyên phát (cơ bản)”.)

Dựa trên tác động của thuốc ức chế ACE và ARB đối với sự tiến triển bệnh thận, phương pháp tiếp cận tổng thể của chúng tôi ở bệnh nhân đái tháo đường cần điều trị hạ huyết áp như sau:

Nếu chỉ định thuốc ức chế ACE hoặc ARB nhưng không thể sử dụng, các tác nhân tuyến đầu thay thế bao gồm thuốc chẹn kênh canxi và lợi tiểu. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có albumin niệu tăng nặng, các tác nhân không dihydropyridine (ví dụ: diltiazem, verapamil) thường được ưu tiên hơn các thuốc dihydropyridine (ví dụ: amlodipine, felodipine) vì thuốc chẹn kênh canxi không dihydropyridine có thể giảm albumin niệu 43,44.

Các tác dụng phụ chính của thuốc ức chế ACE và ARB được xem xét riêng. (Xem “Tác dụng phụ chính của thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II”.)

Cách tiếp cận này dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên chất lượng cao cho thấy các tác nhân này làm chậm sự tiến triển của bệnh thận so với liệu pháp thay thế 45-48. Ngoài ra, bằng chứng gián tiếp từ các thử nghiệm trên các cá nhân không mắc bệnh đái tháo đường ủng hộ kết luận rằng chất ức chế ACE và ARB làm giảm nguy cơ suy thận ở những người bị tăng albumin niệu nghiêm trọng 49,50. Tuy nhiên, chất ức chế ACE và ARB dường như không làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tỷ lệ các biến cố tim mạch lớn so với các thuốc hạ huyết áp khác.

Chất ức chế ACE và ARB có tác dụng tương tự đối với các kết quả quan trọng đối với bệnh nhân ở những bệnh nhân đái tháo đường cũng như ở các quần thể rộng hơn 55-60. Do đó, nói chung, bất kỳ tác nhân nào cũng có thể được sử dụng khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường và tăng albumin niệu.

Một số nghiên cứu cho thấy chất ức chế ACE vượt trội hơn ARB trong việc ngăn ngừa tử vong và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Ví dụ, một phân tích tổng hợp của 48 thử nghiệm so sánh chất ức chế ACE hoặc ARB với giả dược hoặc thuốc hạ huyết áp khác cho thấy chất ức chế ACE làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong so với giả dược (9,3 so với 10,5 phần trăm) nhưng ARB không làm giảm tỷ lệ tử vong so với giả dược (5 so với 5 phần trăm) 55. Tuy nhiên, cả chất ức chế ACE và ARB đều có lợi ích tương tự, không đáng kể đối với tỷ lệ tử vong khi so sánh với thuốc hạ huyết áp khác (lần lượt là 10,2 so với 11,9 phần trăm và 8,5 so với 10,5 phần trăm). Việc thiếu lợi ích khi ARB được so sánh với giả dược có thể là do một nửa số thử nghiệm này bao gồm bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (tức là, huyết áp bình thường và/hoặc tăng albumin niệu bình thường). Ngoài ra, cả hai loại thuốc đều có lợi ích đáng kể đối với suy tim; chất ức chế ACE làm giảm đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim, và ARB làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ.

Các phân tích tổng hợp khác bao gồm nhiều thử nghiệm tương tự đã phát hiện ra rằng, trái ngược với nghiên cứu được đề cập ở trên, ARB tương đương với chất ức chế ACE. Ví dụ, một phân tích tổng hợp mạng đã sử dụng cả so sánh trực tiếp và gián tiếp để đánh giá các thử nghiệm về liệu pháp hạ huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường và phát hiện ra rằng chất ức chế ACE và ARB có tác dụng giống nhau đối với tỷ lệ tử vong và ESKD 56. Ngoài ra, một phân tích tổng hợp bao gồm bệnh nhân có và không mắc bệnh đái tháo đường cho thấy chất ức chế ACE và ARB làm giảm tỷ lệ tử vong và các biến cố tim mạch ở mức độ tương tự 57.

Cơ sở lý luận cho phương pháp tiếp cận này đến từ bằng chứng cho thấy chất ức chế ACE và ARB, so với các tác nhân hạ huyết áp khác, có thể ngăn ngừa sự tiến triển từ albumin niệu tăng mức độ trung bình sang albumin niệu tăng mức độ nặng ở bệnh nhân đái tháo đường 61-63. Ngoài ra, các thuốc này có thể làm chậm sự gia tăng creatinine huyết thanh 64, và dữ liệu quan sát cho thấy việc giảm albumin niệu có liên quan đến giảm tỷ lệ mắc ESKD 65.

Tuy nhiên, không có dữ liệu chất lượng cao nào cho thấy ở bệnh nhân có albumin niệu tăng mức độ trung bình, chất ức chế ACE và ARB vượt trội hơn các tác nhân tuyến đầu khác trong việc ngăn ngừa suy thận, tử vong do mọi nguyên nhân, hoặc các biến cố tim mạch.

Ở bệnh nhân đái tháo đường và normoalbumin niệu, chất ức chế ACE và ARB không mang lại sự bảo vệ vượt trội chống lại ESKD, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, và các biến cố tim mạch, so với các loại thuốc tuyến đầu khác 14.

Trong phân tích nhóm con của thử nghiệm Điểm cuối Toàn cầu (ONTARGET) về Telmisartan Đơn và Kết hợp với Ramipril được trích dẫn ở trên, ramipril, telmisartan và liệu pháp kết hợp đã được so sánh ở 6365 bệnh nhân đái tháo đường 59. Không có sự khác biệt nào về kết quả ban đầu tổng hợp là tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc nhập viện vì suy tim giữa các nhóm này. Tuy nhiên, trong toàn bộ nhóm nghiên cứu, bao gồm 25.620 bệnh nhân mắc bệnh mạch máu hoặc đái tháo đường, có sự gia tăng các tác dụng phụ bất lợi (bao gồm khả năng tăng tỷ lệ tử vong) ở bệnh nhân dùng cả hai thuốc, so với những người chỉ dùng ramipril 59,60. (Xem “Tác dụng phụ chính của chất ức chế men chuyển angiotensin và chất chẹn thụ thể angiotensin II”.)

Ngoài ra, việc kết hợp chất ức chế ACE với ARB hoặc với chất ức chế renin trực tiếp trong hai thử nghiệm lớn khác ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính do đái tháo đường (Thử nghiệm Aliskiren ở Bệnh đái tháo đường Tuýp 2 Sử dụng Điểm cuối Tim mạch và Thận [ALTITUDE] và Bệnh thận tại Cựu chiến binh mắc đái tháo đường [VA NEPHRON-D]) không vượt trội hơn liệu pháp đơn chất ức chế ACE và gây ra nhiều tác dụng phụ hơn. (Xem “Điều trị bệnh thận đái tháo đường”.)

Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) so sánh nhiều phương pháp điều trị sau đó cho thấy liệu pháp kết hợp với chất ức chế ACE và ARB vượt trội hơn giả dược trong việc ngăn ngừa Bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) ở bệnh nhân đái tháo đường và tăng huyết áp 68. Tuy nhiên, liệu pháp đơn chất bằng chất ức chế ACE hoặc ARB đều mang lại lợi ích tương tự so với giả dược, và liệu pháp kết hợp gây ra nhiều tác dụng phụ hơn.

Việc lựa chọn liệu pháp hạ huyết áp ban đầu có thể khác với phương pháp mô tả ở trên nếu bệnh nhân mắc một trong các rối loạn sau:

Mặc dù có những lo ngại về việc che giấu các triệu chứng hạ đường huyết và khả năng làm nặng thêm bệnh động mạch ngoại biên, beta blocker có thể hạ huyết áp hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường. Trong số các beta blocker, carvedilol, một chất đối kháng adrenergic beta và alpha-1 không chọn lọc kết hợp giúp cải thiện khả năng sống sót ở bệnh nhân suy tim, có thể có một số lợi thế so với các beta blocker khác ở bệnh nhân đái tháo đường 69,70. Tuy nhiên, bisoprolol và metoprolol dạng phóng thích kéo dài là những lựa chọn thay thế hợp lý.

Vấn đề này đã được giải quyết tốt nhất trong thử nghiệm Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) trên 1235 bệnh nhân tăng huyết áp (>130/80 mmHg) và đái tháo đường loại 2; tất cả bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế ACE hoặc ARB, trong khi các loại thuốc hạ huyết áp khác được ngưng 69. Sau đó, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sang nhóm carvedilol (6,25 đến 25 mg hai lần mỗi ngày) hoặc metoprolol (50 đến 200 mg hai lần mỗi ngày); hydrochlorothiazide và một chất chẹn kênh canxi dihydropyridine được bổ sung khi cần thiết để đạt huyết áp dưới 130/80 mmHg.

Carvedilol có liên quan đến những lợi ích đáng kể sau sau năm tháng; huyết áp tương tự ở cả hai nhóm:

Sự xấu đi khiêm tốn của kiểm soát đường huyết được thấy với metoprolol cũng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu về các beta blocker khác 71-73.

Trong nghiên cứu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) trên bệnh nhân đái tháo đường loại 2, atenolol hiệu quả tương đương với captopril về cả việc hạ huyết áp và bảo vệ chống lại bệnh vi mạch 74. Tuy nhiên, trong nghiên cứu song song đái tháo đường Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE), losartan đã cung cấp sự bảo vệ đáng kể hơn khỏi các biến cố tim mạch bất lợi so với atenolol 75.

Các thảo luận chi tiết về liệu pháp dược lý ở bệnh nhân suy tim được trình bày ở nơi khác:

1. Jia G, Sowers JR. Hypertension in Diabetes: An Update of Basic Mechanisms and Clinical Disease. Hypertension 2021; 78:1197.
2. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19:403.
3. Nosadini R, Sambataro M, Thomaseth K, et al. Role of hyperglycemia and insulin resistance in determining sodium retention in non-insulin-dependent diabetes. Kidney Int 1993; 44:139.
4. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation 2002; 106:2085.
5. Viazzi F, Bonino B, Mirijello A, et al. Long-term blood pressure variability and development of chronic kidney disease in type 2 diabetes. J Hypertens 2019; 37:805.
6. van den Boom L, Buchal G, Kaiser M, Kostev K. Multimorbidity Among Adult Outpatients With Type 1 Diabetes in Germany. J Diabetes Sci Technol 2022; 16:152.
7. Chapter 1: Definition and classification of CKD. Kidney Int Suppl (2011) 2013; 3:19.
8. Parving HH, Hommel E, Mathiesen E, et al. Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296:156.
9. Koebnick C, Imperatore G, Jensen ET, et al. Progression to hypertension in youth and young adults with type 1 or type 2 diabetes: The SEARCH for Diabetes in Youth Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2020; 22:888.
10. Mogensen CE, Hansen KW, Pedersen MM, Christensen CK. Renal factors influencing blood pressure threshold and choice of treatment for hypertension in IDDM. Diabetes Care 1991; 14 Suppl 4:13.
11. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993; 11:309.
12. Raghavan S, Ho YL, Kini V, et al. Association Between Early Hypertension Control and Cardiovascular Disease Incidence in Veterans With Diabetes. Diabetes Care 2019; 42:1995.
13. Kabakov E, Norymberg C, Osher E, et al. Prevalence of hypertension in type 2 diabetes mellitus: impact of the tightening definition of high blood pressure and association with confounding risk factors. J Cardiometab Syndr 2006; 1:95.
14. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71:e13.
15. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care 2023; 46:S158.
16. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313:603.
17. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:435.
18. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:957.
19. Adamsson Eryd S, Gudbjörnsdottir S, Manhem K, et al. Blood pressure and complications in individuals with type 2 diabetes and no previous cardiovascular disease: national population based cohort study. BMJ 2016; 354:i4070.
20. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1575.
21. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007; 115:114.
22. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311:507.
23. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31:1281.
24. American Diabetes Association. (8) Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2015; 38 Suppl:S49.
25. American Diabetes Association. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019; 42:S103.
26. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703.
27. Executive summary: Standards of medical care in diabetes–2010. Diabetes Care 2010; 33 Suppl 1:S4.
28. Vijan S, Hayward RA. Treatment of hypertension in type 2 diabetes mellitus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities in diabetes care. Ann Intern Med 2003; 138:593.
29. Snow V, Weiss KB, Mottur-Pilson C, Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. The evidence base for tight blood pressure control in the management of type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2003; 138:587.
30. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755.
31. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:829.
32. Turnbull F, Neal B, Algert C, et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165:1410.
33. American Diabetes Association. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020; 43:S111.
34. de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, et al. Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40:1273.
35. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617.
36. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016; 59:2298.
37. Oellgaard J, Gæde P, Rossing P, et al. Reduced risk of heart failure with intensified multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 study. Diabetologia 2018; 61:1724.
38. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2016; 352:i438.
39. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355:253.
40. Daly CA, Fox KM, Remme WJ, et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur Heart J 2005; 26:1369.
41. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417.
42. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al. Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2010; 56:77.
43. Birkenhäger WH, Staessen JA. Treatment of diabetic patients with hypertension. Curr Hypertens Rep 1999; 1:225.
44. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression. Kidney Int 2004; 65:1991.
45. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329:1456.
46. Hebert LA, Bain RP, Verme D, et al. Remission of nephrotic range proteinuria in type I diabetes. Collaborative Study Group. Kidney Int 1994; 46:1688.
47. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851.
48. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861.
49. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; 135:73.
50. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, et al. Progression risk, urinary protein excretion, and treatment effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in nondiabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1959.
51. Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, et al. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993; 118:129.
52. Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long-term beneficial effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy in normotensive type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001; 60:228.
53. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2170.
54. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3027.
55. Cheng J, Zhang W, Zhang X, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths, and cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis. JAMA Intern Med 2014; 174:773.
56. Wu HY, Huang JW, Lin HJ, et al. Comparative effectiveness of renin-angiotensin system blockers and other antihypertensive drugs in patients with diabetes: systematic review and bayesian network meta-analysis. BMJ 2013; 347:f6008.
57. Savarese G, Costanzo P, Cleland JG, et al. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 61:131.
58. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351:1952.
59. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547.
60. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372:547.
61. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870.
62. Makino H, Haneda M, Babazono T, et al. Prevention of transition from incipient to overt nephropathy with telmisartan in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1577.
63. Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993; 118:577.
64. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2020; 98:S1.
65. Heerspink HJ, Kröpelin TF, Hoekman J, et al. Drug-Induced Reduction in Albuminuria Is Associated with Subsequent Renoprotection: A Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 2015; 26:2055.
66. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321:1440.
67. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 2010; 4:90.
68. Palmer SC, Mavridis D, Navarese E, et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta-analysis. Lancet 2015; 385:2047.
69. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2227.
70. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126:955.
71. Messerli FH, Bangalore S, Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117:2706.
72. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000; 342:905.
73. Sarafidis PA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control. QJM 2006; 99:431.
74. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:713.
75. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:1004.