Lựa chọn liệu pháp thuốc trong tăng huyết áp nguyên phát (vô căn)

Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp trên toàn cầu là cao, và đối với người trưởng thành không mang thai tại Hoa Kỳ, điều trị tăng huyết áp là lý do phổ biến nhất cho các lần khám ngoại trú và sử dụng thuốc kê đơn mạn tính 1,2. Qua nhiều thập kỷ, cường độ (ví dụ: số lượng và liều lượng) của liệu pháp thuốc hạ huyết áp đã được công nhận là quan trọng hơn trong việc phòng ngừa bệnh tim mạch so với việc lựa chọn loại thuốc cụ thể nào để sử dụng ban đầu. Ngoài ra, mặc dù một số nhóm thuốc hạ huyết áp được chọn là có lợi hơn những nhóm khác ở bệnh nhân có các bệnh đi kèm nhất định, lợi ích lâm sàng của liệu pháp thuốc hạ huyết áp ở phần lớn bệnh nhân liên quan đến mức độ giảm huyết áp, hơn là việc lựa chọn thuốc.

Cách tiếp cận việc lựa chọn, điều chỉnh liều và kết hợp thuốc hạ huyết áp được thảo luận trong chủ đề này. Các nội dung khác liên quan đến tăng huyết áp được trình bày ở nơi khác:

Tất cả bệnh nhân tăng huyết áp nên được kê đơn liệu pháp không dùng thuốc (ví dụ: thay đổi lối sống). Chi tiết về các biện pháp can thiệp lối sống để hạ huyết áp được trình bày riêng. (Xem “Tổng quan về tăng huyết áp ở người lớn”, phần ‘Liệu pháp không dùng thuốc’ và “Chế độ ăn uống trong điều trị và phòng ngừa tăng huyết áp” và “Lượng muối và tăng huyết áp” và “Kali và tăng huyết áp” và “Thừa cân, béo phì và giảm cân trong tăng huyết áp” và “Tập thể dục trong điều trị và phòng ngừa tăng huyết áp”.)

Ngoài liệu pháp không dùng thuốc, một số bệnh nhân nên được bắt đầu liệu pháp thuốc hạ huyết áp. Các khuyến nghị của chúng tôi về chỉ định điều trị bằng thuốc được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về tăng huyết áp ở người lớn”, phần ‘Ai nên được điều trị bằng liệu pháp dược lý?’.) (Các đường dẫn liên quan: .)

Mặc dù việc bắt đầu liệu pháp bằng ba loại thuốc hạ huyết áp trở lên đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm (tức là với “viên đa thành phần”) 6-9, kinh nghiệm với phương pháp này còn hạn chế và do đó không được khuyến nghị.

Khi quyết định giữa đơn thuốc ban đầu và liệu pháp kết hợp ban đầu, cách tiếp cận của chúng tôi như sau:

Bất kể điều trị bắt đầu bằng một hay hai loại thuốc, liều thuốc ban đầu nhìn chung nên ở mức thấp. Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin (ARBs) là một ngoại lệ vì chúng không gây tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến liều 21,22, và tác dụng hạ huyết áp tối đa của chúng là trung bình ở hầu hết bệnh nhân. Do đó, việc bắt đầu bằng liều trung bình đến cao của ARB là hợp lý vì điều này ngăn ngừa nhu cầu điều chỉnh liều không cần thiết.

Dù bắt đầu bằng một hay hai loại thuốc, chiến lược quan trọng nhất để cuối cùng đạt được kiểm soát huyết áp là tránh quán tính điều trị 23,24. Quán tính điều trị được định nghĩa là việc không bắt đầu hoặc điều chỉnh/tăng cường liệu pháp thuốc được kê đơn mặc dù đã nhận thấy tăng huyết áp không được kiểm soát. Một cuộc khảo sát đại diện quốc gia về các phòng khám chăm sóc ban đầu lưu động cho thấy khi huyết áp >140/90 mmHg, việc điều trị đã được tăng cường bằng cách kê đơn một loại thuốc mới chỉ ở 17 phần trăm lần khám 25-27. Hơn nữa, quán tính điều trị dường như có tác động lớn hơn đến việc kiểm soát tăng huyết áp không đầy đủ so với việc bệnh nhân không tuân thủ liệu pháp thuốc được kê đơn 24.

Việc điều chỉnh liều và theo dõi bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Điều chỉnh liều và theo dõi’ bên dưới.)

Nếu không có lý do thuyết phục nào để chọn một nhóm thuốc cụ thể, chúng tôi đề xuất điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (hoặc ARB) hoặc thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine, thay vì thuốc lợi tiểu thiazide (thuật toán 1). (Các đường dẫn liên quan: .)

Khi được sử dụng như liệu pháp đơn, bốn nhóm thuốc được đề cập tạo ra lợi ích tương tự đối với các điểm cuối tim mạch 28-31. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine có thể mang lại sự bảo vệ vượt trội chống lại các biến cố tim mạch so với sự kết hợp của thuốc lợi tiểu thiazide với cùng thuốc ức chế men chuyển 32. Vì phần lớn bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng liệu pháp đơn cuối cùng sẽ cần thêm thuốc để kiểm soát huyết áp, bắt đầu bằng loại thuốc thuộc sự kết hợp tối ưu gồm hai loại là một chiến lược đơn giản hơn so với việc bắt đầu bằng, ví dụ, thuốc lợi tiểu thiazide như một loại thuốc đơn lẻ và sau đó, khi cần hai loại thuốc, ngừng thuốc lợi tiểu thiazide rồi thêm chất đối kháng canxi cộng với thuốc ức chế men chuyển (hoặc ARB). Dữ liệu hỗ trợ cách tiếp cận này đến từ thử nghiệm ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Bổ sung loại thuốc thứ hai (liệu pháp kết hợp ưu tiên)’ bên dưới.)

Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu thiazide là một lựa chọn thay thế hợp lý như liệu pháp đơn và có thể được ưu tiên hơn thuốc ức chế men chuyển, ARB hoặc thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine ở bệnh nhân bị phù nề, loãng xương, hoặc sỏi thận canxi với tăng calci niệu. Nếu sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide, chúng tôi đề xuất điều trị bằng thuốc lợi tiểu tương tự thiazide (tức là, chlorthalidone, indapamide) thay vì hydrochlorothiazide. (Xem “Nguyên tắc chung điều trị phù nề ở người lớn”, phần ‘Sử dụng thuốc lợi tiểu’ và “Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa xương”, phần ‘Thuốc có tác dụng có lợi tiềm năng’ và “Sỏi thận ở người lớn: Phòng ngừa sỏi thận tái phát”, phần ‘Canxi niệu cao’.)

Ngoài ra, một số bệnh nhân có lý do thuyết phục để sử dụng tác nhân từ một nhóm cụ thể (ví dụ: chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid ở bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu, thuốc chẹn beta ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim). Các chỉ định thuyết phục này được thảo luận dưới đây (bảng 2). (Xem ‘Lựa chọn liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân có bệnh đi kèm’ bên dưới.)

Trong trường hợp không có chỉ định thuyết phục, chúng tôi và các nghiên cứu khác khuyến nghị rằng thuốc chẹn beta không> nên được sử dụng làm liệu pháp tuyến đầu, đặc biệt ở bệnh nhân trên 60 tuổi 3,33-37. So với các loại thuốc điều trị tăng huyết áp khác trong điều trị ban đầu tăng huyết áp, thuốc chẹn beta dường như có liên quan đến sự bảo vệ kém hơn chống lại nguy cơ đột quỵ và tử vong do mọi nguyên nhân 37-41. Những bất lợi này của thuốc chẹn beta chủ yếu được thấy ở bệnh nhân trên 60 tuổi 40,42-44. Thuốc chẹn beta cũng liên quan đến dung nạp glucose kém và tăng nguy cơ đái tháo đường khởi phát mới 34, ngoại trừ các thuốc chẹn beta giãn mạch như carvedilol và nebivolol 45,46. (Xem “Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường”.)

Như đã lưu ý ở trên, khi sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide, chúng tôi đề xuất chọn thuốc lợi tiểu tương tự thiazide (chlorthalidone hoặc indapamide) thay vì hydrochlorothiazide. Chlorthalidone và indapamide là các tác nhân hạ huyết áp mạnh hơn đáng kể so với hydrochlorothiazide, một loại thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, ở mức liều tương tự 47-52. Trong một phân tích tổng hợp 14 thử nghiệm so sánh việc giảm huyết áp với một trong ba mức liều của hydrochlorothiazide (thấp, trung bình, cao) với liều tương tự của một trong các thuốc lợi tiểu tương tự thiazide, mức giảm huyết áp tâm thu lớn hơn với chlorthalidone và indapamide (lần lượt là 3,6 và 5,1 mmHg) 47.

Một khác biệt có thể quan trọng hơn về độ mạnh là thời gian tác dụng kéo dài hơn của chlorthalidone và indapamide (24 giờ trở lên so với 6 đến 12 giờ với hydrochlorothiazide) (bảng 3) 48-50. Điều này có thể không ảnh hưởng đến huyết áp tại phòng khám nếu thuốc được dùng vào buổi sáng nhưng có thể dẫn đến giảm huyết áp vào ban đêm nhiều hơn. Ví dụ, trong một thử nghiệm nhỏ, huyết áp ban đêm đã giảm 13,5 mmHg với 25 mg/ngày chlorthalidone và giảm 6,4 mmHg với 50 mg/ngày hydrochlorothiazide 49.

Các tác dụng của chlorthalidone và hydrochlorothiazide đối với các kết quả tim mạch đã được so sánh trực tiếp trong một thử nghiệm trên 13.523 cựu chiến binh nam lớn tuổi (tuổi trung bình 72 tuổi) bị tăng huyết áp không kiểm soát (huyết áp tâm thu trung bình 139 mmHg) mặc dù đã dùng hydrochlorothiazide 25 mg hàng ngày với (87 phần trăm) hoặc không có (13 phần trăm) các thuốc hạ huyết áp khác 53. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tiếp tục dùng hydrochlorothiazide hoặc chuyển sang 12,5 mg chlorthalidone. Sau 2,4 năm, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, đột quỵ, nhồi máu cơ tim và nhập viện vì suy tim là như nhau ở mỗi nhóm. Huyết áp cũng tương tự giữa các nhóm và vẫn không được kiểm soát trong suốt thử nghiệm. Kali huyết thanh ≤3 mEq/L xảy ra ở 5 phần trăm người dùng chlorthalidone và 3,6 phần trăm người dùng hydrochlorothiazide.

Một số hạn chế của thử nghiệm này làm giảm tính hữu ích của các phát hiện. Vấn đề chính là khi bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát mặc dù đã dùng 25 mg hydrochlorothiazide, cách tiếp cận của chúng tôi sẽ là chuyển bệnh nhân sang 25 mg chlorthalidone (không phải 12,5 mg) để đạt được lợi ích từ hiệu quả hạ huyết áp tăng lên của nó. Liều 25 mg chlorthalidone cũng là liều được sử dụng trong các thử nghiệm kết quả tim mạch như ALLHAT 54. Ngoài ra, hơn 15 phần trăm bệnh nhân được chỉ định chlorthalidone đã chuyển lại hydrochlorothiazide trong quá trình thử nghiệm, trong khi 4 phần trăm chuyển từ hydrochlorothiazide sang chlorthalidone, một kết quả có thể đã làm sai lệch kết quả thử nghiệm về phía vô hiệu. Các lý do cho sự khác biệt lớn trong việc chuyển đổi này chưa được thảo luận nhưng có thể được giải thích ít nhất một phần bởi nhu cầu bệnh nhân phải chia viên chlorthalidone của họ, loại không có dạng viên 12,5 mg và thường không có vạch chia.

Các nghiên cứu khác, bao gồm nhiều phân tích tổng hợp mạng lưới, kết luận rằng chlorthalidone cải thiện các kết quả tim mạch so với hydrochlorothiazide 55-60. Ngược lại, một số nghiên cứu quan sát hồi cứu cho thấy chlorthalidone và hydrochlorothiazide dẫn đến tỷ lệ biến cố tim mạch tương tự nhưng chlorthalidone làm tăng nguy cơ các tác dụng chuyển hóa bất lợi (ví dụ: hạ kali máu) 61,62. Các rối loạn chuyển hóa liên quan đến chlorthalidone có thể được giảm thiểu, ít nhất một phần, bằng cách kết hợp nó với thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB.

Liều điều chỉnh và theo dõi bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Điều chỉnh liều và theo dõi’ bên dưới.)

Trong số những bệnh nhân không có chỉ định sử dụng các tác nhân không ưu tiên, chúng tôi đề xuất điều trị bằng sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển (hoặc ARB) và thuốc chẹn kênh canxi, ưu tiên là thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine. Cơ sở lý luận cho phương pháp tiếp cận này đến từ thử nghiệm ACCOMPLISH, được trình bày bên dưới. (Xem ‘Bổ sung thuốc thứ hai (kết hợp điều trị ưu tiên)’ bên dưới.) (Các đường dẫn liên quan: .)

Ngoài ra, chúng tôi đề xuất kê đơn hai tác nhân này dưới dạng kết hợp một viên (nếu khả thi) (bảng 1 và thuật toán 1). Một số chuyên gia bắt đầu điều trị bằng kết hợp một viên, trong khi các chuyên gia khác bắt đầu bằng các chất tương đương tự do và sau đó, sau khi điều chỉnh liều của từng loại thuốc, chuyển sang kết hợp một viên. Các kết hợp một viên dẫn đến giảm huyết áp lớn hơn, tăng đạt được mục tiêu huyết áp, và tuân thủ thuốc tốt hơn so với các chất tương đương tự do (ví dụ: hai loại thuốc được kê đơn dưới dạng hai viên riêng biệt) 19,20. Ngoài ra, dữ liệu quan sát cho thấy liệu pháp kết hợp một viên làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong so với các chất tương đương tự do 63.

Sự kết hợp giữa thuốc ức chế men chuyển (hoặc ARB) với lợi tiểu thiazide là một lựa chọn thay thế hợp lý, đặc biệt ở những bệnh nhân có các tình trạng có thể được hưởng lợi từ lợi tiểu thiazide (ví dụ: phù nề, loãng xương, sỏi thận canxi với tăng calci niệu). Tuy nhiên, lợi tiểu giống thiazide (ví dụ: chlorthalidone, indapamide) được ưu tiên hơn lợi tiểu loại thiazide (ví dụ: hydrochlorothiazide), và chỉ có hai kết hợp một viên có sẵn kết hợp thuốc ức chế men chuyển (hoặc ARB) với lợi tiểu giống thiazide (ví dụ: perindopril-indapamide và azilsartan-chlorthalidone).

Mặc dù điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi và lợi tiểu thiazide cũng là một lựa chọn hợp lý, nhưng không có kết hợp một viên nào như vậy có sẵn.

Việc điều chỉnh liều và theo dõi bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Điều chỉnh liều và theo dõi’ bên dưới.)

Trái ngược với các kết hợp ưu tiên đã đề cập ở trên, điều quan trọng là phải tránh các kết hợp hai loại thuốc kém hiệu quả và/hoặc có khả năng gây hại 64:

Phương pháp điều trị bằng thuốc ở bệnh nhân suy tim được trình bày chi tiết ở các phần riêng:

Các hội đồng chuyên gia, như ACC/AHA và ESC, đề xuất điều trị bằng beta blocker (bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate, metoprolol tartrate, nadolol, propranolol, hoặc timolol) trong ba năm sau MI, và việc tiếp tục thuốc sau ba năm được coi là hợp lý. Điều trị vô thời hạn bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB cũng được khuyến nghị.

Tuy nhiên, hầu hết các dữ liệu cho thấy lợi ích từ việc sử dụng beta blocker sau MI được thu thập trong thời kỳ tiền tái tưới máu. Dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ sau MI đương đại không nhất quán và cho thấy không có lợi ích sống sót rõ rệt khi kê đơn beta blocker ở bệnh nhân có phân suất tống máu bảo tồn 66,67. Do đó, thời gian sử dụng beta blocker thích hợp sau MI chưa rõ ràng, và việc ngưng beta blocker có thể giảm đa dược và tác dụng phụ, đồng thời có thể cải thiện việc tuân thủ các loại thuốc có lợi khác 68.

Tự điều hòa thận thường bất thường và xảy ra chậm hơn ở bệnh nhân CKD (hình 1) 72, và việc hạ huyết áp thành công có thể, ít nhất là trong thời gian ngắn, gây ra sự giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) và sự tăng tương ứng của creatinine huyết thanh. Kết quả là, chúng tôi thường theo dõi chức năng thận và điện giải khoảng một đến hai tuần sau khi thêm hoặc tăng cường liệu pháp thuốc hạ huyết áp (ví dụ: một tuần nếu eGFR <45 mL/phút/1.73 m² và hai tuần ở các bệnh nhân CKD khác).

Tuy nhiên, việc tăng creatinine huyết thanh không> được coi là lý do để ngưng hoặc giảm liều điều trị (trừ khi sự giảm GFR là nặng và/hoặc tiến triển). Sự suy giảm GFR sau khi bắt đầu hoặc tăng cường liệu pháp hạ huyết áp thường ở mức độ vừa phải và ít nhất là có thể hồi phục một phần trong vài tuần. Ngoài ra, việc đạt được huyết áp mục tiêu dẫn đến giảm các biến cố tim mạch, ngay cả ở những bệnh nhân trải qua giảm GFR do liệu pháp hạ huyết áp. (Xem “Ảnh hưởng của điều trị hạ huyết áp lên chức năng thận trong tăng huyết áp nguyên phát (thiết yếu)”, phần ‘Ảnh hưởng cấp tính’ và “Huyết áp mục tiêu ở người lớn mắc tăng huyết áp”, phần ‘Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn’.)

Do đó, thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB là liệu pháp tuyến đầu thích hợp ở bệnh nhân đái tháo đường có albumin niệu, đặc biệt là những người bị tăng albumin niệu nặng (tức là tỷ lệ albumin/creatinine ≥300 mg/g [34 mg/mmol] hoặc lượng albumin niệu 24 giờ ≥300 mg).

Ở những bệnh nhân không có albumin niệu, phương pháp điều trị tăng huyết áp cũng giống như ở bệnh nhân không đái tháo đường. Vì tăng huyết áp thường khó kiểm soát hơn ở những người đái tháo đường (do đó cần liệu pháp kết hợp), ACE inhibitors và ARBs vẫn thường được kê đơn cho bệnh nhân không có albumin niệu. (Xem ‘Lựa chọn liệu pháp ban đầu ở hầu hết bệnh nhân’ ở trên.)

Ngoài ra, bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ cao hơn mắc suy tim và/hoặc nhồi máu cơ tim; một số thuốc hạ huyết áp được chỉ định ở những bệnh nhân này. (Xem ‘Bệnh nhân suy tim’ ở trên và ‘Bệnh nhân nhồi máu cơ tim gần đây hoặc hội chứng mạch vành cấp’ ở trên.)

Cơ sở lý luận và dữ liệu hỗ trợ cho phương pháp điều trị thuốc hạ huyết áp của chúng tôi ở bệnh nhân đái tháo đường được trình bày trong một chủ đề khác. (Xem “Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường”.)

Chúng tôi đánh giá tất cả bệnh nhân mới được chẩn đoán tăng huyết áp về các thay đổi huyết áp tư thế, bất kể triệu chứng. Điều này là do hầu hết bệnh nhân bị hạ huyết áp tư thế không báo cáo các triệu chứng chóng mặt hoặc choáng váng khi huyết áp của họ giảm sau hai đến năm phút ở tư thế đứng; ngược lại, hầu hết bệnh nhân có triệu chứng tư thế chóng mặt hoặc choáng váng thì không bị hạ huyết áp tư thế.

Phương pháp tiếp cận điều trị bằng thuốc của chúng tôi ở những bệnh nhân có huyết áp tâm thu (SBP) giảm hơn 10 đến 20 mmHg sau khi thay đổi từ tư thế ngồi sang tư thế đứng như sau:

Chúng tôi cũng điều trị bằng một trong các tác nhân này ở những bệnh nhân được quản lý bằng chiến lược kiểm soát nhịp (và đang ở nhịp xoang). Những bệnh nhân này có thể bị rung nhĩ tái phát (tức là thất bại trong kiểm soát nhịp độ); thuốc chẹn beta hoặc thuốc chẹn kênh canxi không dihydropyridine trong trường hợp này có thể ngăn ngừa đáp ứng thất nhanh.

Liệu pháp hạ huyết áp bổ sung, nếu cần, thường bao gồm chất ức chế ACE (hoặc ARB) và/hoặc thuốc lợi tiểu thiazide. Thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine có thể được sử dụng kết hợp với thuốc chẹn beta, nhưng sự kết hợp giữa thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh canxi không dihydropyridine thường không được sử dụng (trừ khi cần kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân bị dị ứng hoặc không dung nạp các loại thuốc hạ huyết áp khác).

Trước đây, các thử nghiệm nhỏ đã báo cáo rằng chất ức chế ACE hoặc ARB ngăn ngừa tái phát rung nhĩ ở những người đã được chuyển về nhịp xoang 75-80. Tuy nhiên, ba thử nghiệm lớn sau đó được thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử rung nhĩ cho thấy các loại thuốc này không ngăn ngừa tái phát so với liệu pháp thay thế 81-83. Do đó, mặc dù không khuyến nghị chất ức chế ACE hoặc ARB đặc biệt để ngăn ngừa tái phát rung nhĩ, các tác nhân này thường cần thiết để kiểm soát huyết áp hoặc vì chúng được chỉ định cho các bệnh đi kèm khác. Điều này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Rung nhĩ: Sử dụng chất ức chế angiotensin và chất đối kháng aldosterone để phòng ngừa”.)

Các khía cạnh khác của liệu pháp hạ huyết áp ở bệnh nhân rung nhĩ bao gồm:

Thuốc ức chế ACE và ARB được tránh dùng trong trường hợp này vì nguy cơ gây quái thai (nếu bệnh nhân mang thai); các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid và chất ức chế renin trực tiếp cũng nên tránh. Ngược lại, những bệnh nhân đã được triệt sản phẫu thuật hoặc đang sử dụng biện pháp tránh thai tác dụng kéo dài (thiết bị tử cung [IUD] hoặc levonorgestrel) có tỷ lệ mang thai ngoài ý muốn dưới 1 phần trăm và có thể được kê đơn thuốc mà thông thường bị chống chỉ định khi mang thai.

Có một mối lo ngại lý thuyết rằng thuốc lợi tiểu có thể ảnh hưởng bất lợi đến sự gia tăng sinh lý của thể tích huyết tương trong thai kỳ và do đó gây hại nếu bệnh nhân mang thai. Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho thấy các tác nhân này gây quái thai hoặc ảnh hưởng bất lợi đến thai kỳ. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu giống thiazide hoặc loại thiazide bị mang thai, nhiều bác sĩ lâm sàng sẽ ngưng thuốc hoặc giảm liều. Việc quản lý tăng huyết áp trong thai kỳ được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân mang thai và sau sinh”.)

Trọng tâm lịch sử vào phản ứng huyết áp bằng một loại thuốc ở người da đen nên được giảm bớt, thay vào đó là điều trị nhóm nguy cơ tim mạch cao này một cách tích cực bằng liệu pháp kết hợp ban đầu và tránh tình trạng trì trệ điều trị. Một thảo luận về gánh nặng cao hơn một cách không cân xứng của tăng huyết áp và các biến chứng tăng huyết áp mà bệnh nhân da đen gặp phải được trình bày riêng, ngoài các chiến lược giải quyết tình trạng trì trệ điều trị, tuân thủ thuốc và các yếu tố quyết định xã hội của sức khỏe. (Xem “Gánh nặng tăng huyết áp ở người da đen”.)

Trước khi tăng cường liệu pháp thuốc hạ huyết áp, nhìn chung nên xác nhận rằng bệnh nhân tuân thủ và huyết áp thực sự cao hơn mục tiêu (bằng cách đo huyết áp tại nhà hoặc một loạt các phép đo tại phòng khám được thực hiện đúng cách) 3. (Xem bên dưới ‘Đánh giá sự tuân thủ thuốc’ và ‘Đảm bảo đo huyết áp đúng cách’.)

Nếu huyết áp chỉ hơi cao hơn mục tiêu, có thể thích hợp để đánh giá lại sau hai đến ba tháng thay vì tăng cường liệu pháp thuốc ngay lập tức. Tuy nhiên, nếu tình trạng tăng nhẹ này vẫn tiếp diễn, cần tránh quán tính điều trị và tăng cường liệu pháp.

Việc không tuân thủ dùng thuốc là nguyên nhân phổ biến khiến huyết áp của một người vẫn không được kiểm soát mặc dù đã được kê đơn liệu pháp thuốc hạ huyết áp. Ví dụ, trong một phân tích tổng hợp, 45 phần trăm tất cả bệnh nhân tăng huyết áp đã không tuân thủ một phần hoặc hoàn toàn liệu pháp hạ huyết áp; tỷ lệ không tuân thủ một phần hoặc hoàn toàn là 84 phần trăm trong số những người có huyết áp không được kiểm soát 85. Một phân tích tổng hợp khác kết luận rằng khoảng 30 phần trăm bệnh nhân có vẻ kháng trị điều trị đã không tuân thủ, nhưng có mức độ không đồng nhất cao, với tỷ lệ không tuân thủ từ 3 phần trăm đến 86 phần trăm, tùy thuộc vào nghiên cứu riêng lẻ 86. Nói chung, các nghiên cứu dựa trên báo cáo tự thân cho thấy tỷ lệ không tuân thủ thấp hơn, trong khi các phân tích sử dụng các biện pháp khách quan hơn báo cáo tỷ lệ cao hơn. Các báo cáo từ các khảo sát khác chỉ ra rằng ít nhất 20 phần trăm bệnh nhân không bao giờ bắt đầu liệu pháp thuốc hạ huyết áp mới được kê đơn 87, và tới 50 phần trăm những người thực sự bắt đầu dùng thuốc hạ huyết áp lại ngừng dùng trong vòng một năm 88.

Có nhiều phương pháp đánh giá sự tuân thủ, mỗi phương pháp đều có những hạn chế đáng kể 89: hỏi trực tiếp bệnh nhân, bảng câu hỏi có cấu trúc, đếm viên thuốc, giám sát điện tử dữ liệu nạp lại đơn thuốc, quan sát trực tiếp việc uống thuốc, hệ thống theo dõi điện tử, đo lường tác dụng của thuốc (ví dụ: hoạt tính của enzyme chuyển đổi angiotensin [ACE] trong huyết thanh), và đo trực tiếp mức độ thuốc trong máu hoặc nước tiểu. Các phương pháp này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tuân thủ dùng thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp”, phần ‘Đánh giá sự tuân thủ’.)

Các chiến lược của chúng tôi để ngăn ngừa không tuân thủ cũng có thể hữu ích trong việc giải quyết vấn đề này sau khi xác định 89:

Các chiến lược này và các chiến lược khác được trình bày chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tuân thủ dùng thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp”, phần ‘Phương pháp cải thiện sự tuân thủ’.)

Trước khi tăng cường liệu pháp hạ huyết áp ở bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát (dựa trên các lần đo tại phòng khám thông thường) mặc dù đã tuân thủ điều trị theo toa, cần sử dụng một hoặc nhiều phương pháp sau để xác nhận tình trạng kiểm soát kém (xem “Tăng huyết áp ở người lớn: Đo lường và chẩn đoán huyết áp”):

Trong hầu hết các cơ sở lâm sàng ngoại trú, huyết áp thường xuyên được đo không chính xác (tức là huyết áp đo ngẫu nhiên, không đúng kỹ thuật). Lý do chính khiến việc sử dụng kỹ thuật đo không chính xác trở nên phổ biến là vì sự tiện lợi. Cụ thể, đo huyết áp ngẫu nhiên đơn giản, nhanh chóng và tránh được gián đoạn cũng như gián đoạn quy trình làm việc.

Tuy nhiên, đo huyết áp ngẫu nhiên trung bình cho kết quả ước tính quá cao huyết áp của bệnh nhân, dẫn đến đánh giá quá mức mức độ tăng huyết áp và dùng thuốc quá liều. Các thực hành lâm sàng áp dụng kỹ thuật đo lường chính xác cho thấy sự giảm huyết áp trung bình tại phòng khám (11/5 mmHg trong một nghiên cứu mặc dù không có thay đổi điều trị) 90 và cải thiện việc kiểm soát tăng huyết áp trên toàn bộ phòng khám (từ 51 lên 65 phần trăm tại trung tâm y khoa học thuật của một tác giả).

Ở những bệnh nhân được bắt đầu bằng một loại thuốc duy nhất, phương pháp tiếp cận của chúng tôi là bổ sung thuốc thứ hai thay vì cố gắng thực hiện liệu pháp đơn thuần tuần tự. (Xem bên dưới ‘Bổ sung thuốc thứ hai (liệu pháp kết hợp ưu tiên)’.)

Bổ sung thuốc thứ hai làm tăng hiệu quả hạ huyết áp. Ngoài ra, việc đạt được huyết áp mục tiêu có khả năng xảy ra nhanh hơn với phương pháp chăm sóc theo bước so với liệu pháp đơn thuần tuần tự. Điều này quan trọng vì hầu hết các bác sĩ lâm sàng thực hành chỉ tăng cường thuốc hạ huyết áp ở một phần nhỏ các lần khám mà họ ghi nhận mức huyết áp tăng cao 23,91.

Dữ liệu tốt nhất đến từ một thử nghiệm trên 605 cá nhân bị tăng huyết áp, những người được phân ngẫu nhiên vào liệu pháp kết hợp ban đầu với losartan và hydrochlorothiazide hoặc liệu pháp đơn thuần tuần tự, sau đó nếu cần, bằng liệu pháp kết hợp 13. Trong nhóm liệu pháp đơn thuần tuần tự, liều lượng của loại thuốc đầu tiên được tăng gấp đôi sau bốn tuần; ở tuần thứ tám, loại thuốc đầu tiên được thay thế bằng loại thuốc khác, và liều lượng của loại thuốc đó được tăng gấp đôi vào tuần thứ mười hai. Bắt đầu từ tuần thứ 16, liệu pháp kết hợp đã được sử dụng.

Giảm huyết áp lớn hơn với liệu pháp kết hợp ban đầu so với liệu pháp đơn thuần tuần tự, mặc dù huyết áp ở hai nhóm trở nên tương tự khi nhóm liệu pháp đơn thuần tuần tự được chuyển sang liệu pháp kết hợp 13. Ngoài ra, việc đạt được huyết áp mục tiêu (được xác định trong nghiên cứu này là <140/90 mmHg) xảy ra ở khoảng 75 phần trăm những người được chỉ định liệu pháp kết hợp ban đầu và chỉ khoảng 40 phần trăm những người được chỉ định liệu pháp đơn thuần tuần tự. Sau khi nhóm liệu pháp đơn thuần tuần tự được chuyển sang liệu pháp kết hợp, tỷ lệ kiểm soát đã tăng lên ngang bằng với nhóm liệu pháp kết hợp ban đầu.

Ngược lại, có sự khác biệt giữa các cá nhân trong phản ứng huyết áp với các loại thuốc hạ huyết áp cụ thể 92, và do đó, việc chuyển từ một loại thuốc có tác dụng dưới tối ưu sang một loại thuốc khác có thể dẫn đến kiểm soát tốt hơn 93. Ngoài ra, có một thử nghiệm báo cáo tỷ lệ kiểm soát tăng huyết áp tương tự về mặt số học khi so sánh phương pháp chăm sóc theo bước với liệu pháp đơn thuần tuần tự 12. Tuy nhiên, các tác nhân và chiến lược liều lượng được sử dụng trong thử nghiệm này khác nhau ở nhóm chăm sóc theo bước và nhóm đơn thuần tuần tự, hạn chế việc diễn giải nghiên cứu này.

Mặc dù có khuyến nghị bổ sung thêm thuốc hạ huyết áp khi bệnh nhân chưa đạt được huyết áp mục tiêu, các bác sĩ lâm sàng thường không thực hiện điều này trong thực tế (quán tính điều trị). Ví dụ, ở Hoa Kỳ, số lượng thuốc hạ huyết áp được kê đơn cho người lớn bị tăng huyết áp đã không thay đổi trong thập kỷ qua, mặc dù tỷ lệ kiểm soát tăng huyết áp kém là cao và đang gia tăng 94. Trong số những cá nhân bị tăng huyết áp không kiểm soát, 40 phần trăm được điều trị bằng chỉ một loại thuốc hạ huyết áp.

Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân không có chỉ định dùng một trong các tác nhân không ưu tiên, chúng tôi đề xuất điều trị bằng sự kết hợp giữa chất ức chế ACE (hoặc ARB) và chất chẹn kênh canxi, ưu tiên là chất chẹn canxi dihydropyridine. Ngoài ra, chúng tôi đề xuất kê đơn hai tác nhân này dưới dạng kết hợp một viên (single-pill combination), nếu khả thi (thuật toán 1). Các kết hợp một viên dẫn đến giảm huyết áp lớn hơn, tăng khả năng đạt mục tiêu huyết áp và tuân thủ thuốc tốt hơn so với các chất tương đương tự do (tức là, hai loại thuốc được kê đơn dưới dạng các viên riêng biệt) 19,20.

Sự kết hợp giữa chất ức chế ACE (hoặc ARB) với lợi tiểu thiazide là một lựa chọn thay thế hợp lý, đặc biệt ở những bệnh nhân có các tình trạng có thể được hưởng lợi từ lợi tiểu thiazide (ví dụ: phù nề, loãng xương, sỏi thận canxi với tăng calci niệu). Tuy nhiên, lợi tiểu giống thiazide (tức là, chlorthalidone, indapamide) được ưu tiên hơn lợi tiểu loại thiazide (ví dụ: hydrochlorothiazide), và chỉ có hai kết hợp một viên có sẵn kết hợp chất ức chế ACE (hoặc ARB) với lợi tiểu giống thiazide (tức là, perindopril-indapamide và azilsartan-chlorthalidone).

Mặc dù điều trị bằng chất chẹn kênh canxi và lợi tiểu thiazide cũng là một lựa chọn hợp lý, nhưng không có kết hợp một viên nào như vậy có sẵn.

Dữ liệu tốt nhất hiện có so sánh các liệu pháp kết hợp cho tăng huyết áp đến từ thử nghiệm ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), thử nghiệm này đã ghi danh 11.506 bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch 32. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên điều trị bằng benazepril (40 mg hàng ngày) cộng với amlodipine (5 đến 10 mg hàng ngày) hoặc benazepril cộng với hydrochlorothiazide (12,5 đến 25 mg hàng ngày). Hơn 80 phần trăm bệnh nhân ở cả hai nhóm đạt huyết áp tâm thu trung bình <130 mmHg khi theo dõi 24 giờ 95.

Sau ba năm, điểm cuối tim mạch tổng hợp (tức là, sự kết hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, nhập viện vì đau thắt ngực, hồi sức sau tử vong tim đột ngột, hoặc tái thông mạch vành) xảy ra ít thường xuyên hơn ở nhóm benazepril cộng amlodipine (9,6 so với 11,8 phần trăm, tỷ số nguy cơ 0,80, KTC 95% 0,72-0,90). Liệu pháp benazepril-amlodipine dẫn đến giảm tương tự trong điểm cuối tổng hợp tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ không tử vong (5 so với 6,3 phần trăm). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn một chút ở nhóm benazepril cộng amlodipine (4,1 so với 4,5 phần trăm) mặc dù điều này không có ý nghĩa thống kê.

Mặc dù huyết áp tâm thu tại phòng khám cao hơn một chút ở nhóm dùng hydrochlorothiazide (cao hơn 1 mmHg) 32, nhưng huyết áp tâm thu trung bình 24 giờ khi theo dõi lại thấp hơn 1,6 mmHg ở những người được phân vào nhóm benazepril cộng hydrochlorothiazide 95. Do đó, sự khác biệt về huyết áp đạt được có thể không giải thích được toàn bộ lợi ích quan sát được từ việc kết hợp benazepril với amlodipine.

Ngoài lợi ích tim mạch, các biến cố thận (được định nghĩa là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặc bệnh thận giai đoạn cuối [ESKD]) ít thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được phân vào nhóm benazepril cộng amlodipine (2 so với 3,7 phần trăm) 96.

Thử nghiệm ACCOMPLISH cung cấp bằng chứng rằng sự kết hợp giữa chất ức chế ACE với chất chẹn kênh canxi dihydropyridine vượt trội hơn so với sự kết hợp bao gồm lợi tiểu thiazide (tức là, hydrochlorothiazide). Tuy nhiên, như đã lưu ý ở trên, lợi tiểu giống thiazide (chlorthalidone và indapamide) mạnh hơn và do đó được ưu tiên hơn lợi tiểu loại thiazide. Việc kết hợp chất ức chế ACE (hoặc ARB) với chất chẹn kênh canxi dihydropyridine có vượt trội hơn việc kết hợp nó với lợi tiểu giống thiazide hay không vẫn chưa rõ. Tuy nhiên, vì các kết hợp một viên chứa lợi tiểu giống thiazide rất ít và thường khó kiếm, chúng tôi ưu tiên kết hợp chất ức chế ACE (hoặc ARB) cộng với chất chẹn kênh canxi dihydropyridine khi cần hai tác nhân.

Do đó, ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát mặc dù đã tuân thủ hai loại thuốc, chúng ta thêm một loại thuốc thuộc nhóm thứ ba. Ví dụ, ở bệnh nhân chưa đạt được huyết áp mục tiêu mặc dù đã dùng chất ức chế ACE và thuốc chẹn kênh canxi, chúng ta thêm một loại thuốc lợi tiểu giống thiazide. Một số bệnh nhân có thể có chỉ định dùng thuốc từ nhóm khác, như đã mô tả trước đó (bảng 2). (Xem ‘Lựa chọn liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân có bệnh đi kèm’ ở trên >)

Một số kết hợp thuốc đơn ba loại có sẵn bao gồm hydrochlorothiazide với ARB và amlodipine (bảng 1). Một kết hợp thuốc đơn ba loại bao gồm thuốc lợi tiểu giống thiazide (tức là indapamide) với telmisartan và amlodipine đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm trên 1385 bệnh nhân bị huyết áp không được kiểm soát, hầu hết trong số họ đang dùng một hoặc hai loại thuốc hạ huyết áp ban đầu 97. So với các kết hợp thuốc đơn hai loại (telmisartan-amlodipine, amlodipine-indapamide, hoặc telmisartan-indapamide), kết hợp thuốc đơn ba loại có tác dụng giảm huyết áp tâm thu lớn hơn đáng kể (lần lượt là 5,4, 4,4 và 2,5 mmHg).

Tăng huyết áp kháng trị rõ rệt là khá phổ biến. Ví dụ, trong phân tích dữ liệu Khảo sát Sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (NHANES) đến năm 2016, 22 phần trăm cá nhân được điều trị bằng thuốc bị tăng huyết áp đã được kê đơn ba loại thuốc hạ huyết áp trở lên. Do tình trạng không tuân thủ và hiệu ứng áo trắng phổ biến, tỷ lệ bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị thực tế có khả năng thấp hơn đáng kể. (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Tỷ lệ mắc’.)

Tăng huyết áp kháng trị là tình trạng huyết áp không kiểm soát được mặc dù đã được kê đơn năm loại thuốc hạ huyết áp trở lên. Trong một nghiên cứu, khoảng 6 phần trăm những người bị tăng huyết áp kháng trị rõ rệt có tăng huyết áp kháng trị 98. So với bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị rõ rệt, những người bị tăng huyết áp kháng trị có tỷ lệ suy thận và bệnh tim mạch cao hơn 99. Ngoài ra, tỷ lệ không tuân thủ điều trị cao hơn ở những người bị tăng huyết áp kháng trị rõ rệt (60 phần trăm trong một nghiên cứu) 100. (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Tăng huyết áp kháng trị’.)

Việc đánh giá và điều trị bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và tăng huyết áp kháng trị là được trình bày riêng (thuật toán 3 và hình 2). (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị” và “Điều trị tăng huyết áp kháng trị”.)

Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hạ huyết áp nên được đánh giá (trực tiếp hoặc từ xa) sau mỗi hai đến bốn tuần cho đến khi huyết áp của họ đạt mục tiêu. Chờ bốn tuần để đánh giá lại sau khi bắt đầu hoặc tăng cường điều trị thường là phù hợp để cho phép các loại thuốc hạ huyết áp tác dụng kéo dài có đủ thời gian thể hiện đầy đủ tác dụng hạ huyết áp của chúng. Cách tiếp cận này phù hợp với hướng dẫn tăng huyết áp năm 2017 của Trường Cao đẳng Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ 3. Đánh giá lại sau hai tuần (hoặc sớm hơn) là thích hợp cho bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng.

Nếu huyết áp không được kiểm soát, chúng tôi thường tăng liều của các loại thuốc hạ huyết áp riêng lẻ lên ít nhất một nửa liều tối đa khuyến nghị (tức là liều trung bình hoặc cao) trước khi bổ sung liệu pháp bổ sung.

Sau khi đạt được huyết áp mục tiêu, chúng tôi thường theo dõi bệnh nhân sau mỗi ba đến sáu tháng (trực tiếp hoặc từ xa).

Để xác định xem bệnh nhân đã đạt được huyết áp mục tiêu hay chưa, điều quan trọng là phải đo huyết áp một cách thích hợp. Như đã thảo luận ở nơi khác, có bốn phương pháp để đo huyết áp đúng cách (xem “Tăng huyết áp ở người lớn: Đo và chẩn đoán huyết áp”, phần ‘Sàng lọc tăng huyết áp’):

Công nghệ của các thiết bị đo huyết áp tự đo đã phát triển đáng kể. Hiện nay, nhiều máy đo tại nhà có bộ nhớ tự động lưu trữ các chỉ số, và một số thậm chí còn có khả năng đo tự động khi ngủ. Nếu thực hiện theo dõi tại nhà, bệnh nhân nên được đào tạo về kỹ thuật tự đo thích hợp, và độ chính xác của thiết bị nên được đánh giá định kỳ (ví dụ: hàng năm). Huyết áp tự đo được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Theo dõi huyết áp lưu hành: Chỉ định và quy trình”.)

Chúng tôi theo dõi điện giải và creatinine huyết thanh từ một đến ba tuần sau khi bắt đầu hoặc điều chỉnh liều các chất ức chế men chuyển angiotensin, chất đối kháng thụ thể angiotensin, chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid và thuốc lợi tiểu (bảng 5). Ở bệnh nhân dùng liều ổn định thuốc, điện giải và creatinine thường được theo dõi hàng năm.

Tác dụng phụ của các thuốc hạ huyết áp thường dùng được thảo luận chi tiết ở nơi khác (bảng 5):

Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Hội Tim mạch Châu Âu khuyến nghị dùng thuốc chống tăng huyết áp vào thời điểm trong ngày tối ưu hóa việc tuân thủ điều trị cho từng bệnh nhân 3,10. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về kết quả tim mạch dựa trên việc dùng thuốc buổi tối so với buổi sáng, hai nghiên cứu lớn nhất đã không tìm thấy sự khác biệt về các biến cố tim mạch dựa trên thời điểm điều trị chống tăng huyết áp 101-105.

Dữ liệu tốt nhất đến từ thử nghiệm Điều trị Buổi Sáng so với Buổi Tối (TIME), trong đó hơn 21.000 người trưởng thành bị tăng huyết áp được phân ngẫu nhiên để dùng thuốc chống tăng huyết áp vào buổi sáng hoặc buổi tối 106. Sau khoảng năm năm, tỷ lệ các biến cố tim mạch là tương tự giữa các nhóm. Không có sự khác biệt quan trọng nào về độ an toàn hoặc các biến cố bất lợi khi so sánh liều buổi sáng với buổi tối. Mặc dù không được thiết kế cụ thể để so sánh liều buổi sáng với buổi tối, thử nghiệm Điều tra Điểm cuối Tim mạch (CONVINCE) với Verapamil tác dụng kéo dài (dùng vào buổi tối) với một chất so sánh tích cực (hoặc hydrochlorothiazide hoặc atenolol, được dùng vào buổi sáng) trên hơn 17.000 bệnh nhân trưởng thành bị tăng huyết áp; đã không có sự khác biệt nào về tỷ lệ các biến cố tim mạch giữa các nhóm 107.

Những dữ liệu này mâu thuẫn với hai thử nghiệm khác (nghiên cứu MAPEC và Hygia), kết luận rằng dùng thuốc buổi tối dẫn đến ít biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong thấp hơn so với dùng thuốc buổi sáng 105,108,109. Tuy nhiên, cả hai thử nghiệm MAPEC và Hygia đều được xuất bản bởi cùng một nhóm nghiên cứu và cả hai thử nghiệm đều báo cáo lợi ích rất lớn khi chuyển một hoặc nhiều loại thuốc chống tăng huyết áp từ buổi sáng sang buổi tối (ví dụ: giảm tương đối 50 phần trăm trở lên đối với đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch). Các tác dụng ở mức độ này hiếm khi, nếu có, được quan sát thấy trong các thử nghiệm tim mạch nghiêm ngặt; ngoài ra, cơ sở sinh học (giảm huyết áp ban đêm khiêm tốn mà không có sự khác biệt lớn về huyết áp 24 giờ) không ủng hộ những tác dụng lớn như vậy 110.

1. Muntner P, Carey RM, Gidding S, et al. Potential US Population Impact of the 2017 ACC/AHA High Blood Pressure Guideline. Circulation 2018; 137:109.
2. Yoon SS, Gu Q, Nwankwo T, et al. Trends in blood pressure among adults with hypertension: United States, 2003 to 2012. Hypertension 2015; 65:54.
3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71:e13.
4. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens 2023; 41:1874.
5. Flack JM, Calhoun D. The ACC/AHA and ESC/ESH Hypertension Guidelines: Contrasting Versions of Idiosyncratic Excellence. Am J Hypertens 2019; 32:705.
6. Nolde JM, Atkins E, Marschner S, et al. Ambulatory blood pressure after 12 weeks of quadruple combination of quarter doses of blood pressure medication vs. standard medication. J Hypertens 2024; 42:1009.
7. Chow CK, Atkins ER, Hillis GS, et al. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. Lancet 2021; 398:1043.
8. Wald DS, Morris JK, Wald NJ. Randomized Polypill crossover trial in people aged 50 and over. PLoS One 2012; 7:e41297.
9. Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2021; 384:216.
10. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024; 45:3912.
11. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension 2012; 59:1124.
12. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, et al. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004; 22:2379.
13. MacDonald TM, Williams B, Webb DJ, et al. Combination Therapy Is Superior to Sequential Monotherapy for the Initial Treatment of Hypertension: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. J Am Heart Assoc 2017; 6.
14. Garjón J, Saiz LC, Azparren A, et al. First-line combination therapy versus first-line monotherapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2020; 2:CD010316.
15. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 2010; 4:90.
16. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy. Use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996; 156:1969.
17. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13:146.
18. Leggio M, Fusco A, Loreti C, et al. Fixed and Low-Dose Combinations of Blood Pressure-Lowering Agents: For the Many or the Few? Drugs 2019; 79:1831.
19. Parati G, Kjeldsen S, Coca A, et al. Adherence to Single-Pill Versus Free-Equivalent Combination Therapy in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension 2021; 77:692.
20. Weisser B, Predel HG, Gillessen A, et al. Single Pill Regimen Leads to Better Adherence and Clinical Outcome in Daily Practice in Patients Suffering from Hypertension and/or Dyslipidemia: Results of a Meta-Analysis. High Blood Press Cardiovasc Prev 2020; 27:157.
21. Pool JL, Glazer R, Chiang YT, Gatlin M. Dose-response efficacy of valsartan, a new angiotensin II receptor blocker. J Hum Hypertens 1999; 13:275.
22. Brunner HR. Clinical efficacy and tolerability of olmesartan. Clin Ther 2004; 26 Suppl A:A28.
23. Josiah Willock R, Miller JB, Mohyi M, et al. Therapeutic Inertia and Treatment Intensification. Curr Hypertens Rep 2018; 20:4.
24. Rose AJ, Berlowitz DR, Orner MB, Kressin NR. Understanding uncontrolled hypertension: is it the patient or the provider? J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9:937.
25. Mu L, Mukamal KJ. Treatment Intensification for Hypertension in US Ambulatory Medical Care. J Am Heart Assoc 2016; 5.
26. Berlowitz DR, Ash AS, Hickey EC, et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1998; 339:1957.
27. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, et al. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006; 47:345.
28. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular outcomes and mortality: 14 – effects of different classes of antihypertensive drugs in older and younger patients: overview and meta-analysis. J Hypertens 2018; 36:1637.
29. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:957.
30. Chen YJ, Li LJ, Tang WL, et al. First-line drugs inhibiting the renin angiotensin system versus other first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2018; 11:CD008170.
31. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, Turnbull F, Neal B, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336:1121.
32. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417.
33. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014; 32:3.
34. Messerli FH, Bangalore S, Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117:2706.
35. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (NICE clinical guideline update). http://www.nice.org.uk (Accessed on January 21, 2009).
36. Cutler JA, Davis BR. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers as first-line drug treatments for hypertension. Circulation 2008; 117:2691.
37. Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J, et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11:CD002003.
38. Thomopoulos C, Bazoukis G, Tsioufis C, Mancia G. Beta-blockers in hypertension: overview and meta-analysis of randomized outcome trials. J Hypertens 2020; 38:1669.
39. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545.
40. Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial. Lancet 2018; 392:1127.
41. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364:1684.
42. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992; 304:405.
43. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006; 174:1737.
44. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998; 279:1903.
45. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2227.
46. Sarafidis PA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control. QJM 2006; 99:431.
47. Roush GC, Ernst ME, Kostis JB, et al. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension 2015; 65:1041.
48. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2004; 43:4.
49. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47:352.
50. Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? Hypertension 2006; 47:321.
51. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension 2012; 59:1104.
52. Pareek AK, Messerli FH, Chandurkar NB, et al. Efficacy of Low-Dose Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide as Assessed by 24-h Ambulatory Blood Pressure Monitoring. J Am Coll Cardiol 2016; 67:379.
53. Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al. Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension-Cardiovascular Events. N Engl J Med 2022; 387:2401.
54. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981.
55. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B, et al. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis. Hypertension 2015; 65:1033.
56. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012; 59:1110.
57. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011; 57:689.
58. Chen P, Chaugai S, Zhao F, Wang DW. Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis. Am J Hypertens 2015; 28:1453.
59. Dineva S, Uzunova K, Pavlova V, et al. Comparative efficacy and safety of chlorthalidone and hydrochlorothiazide-meta-analysis. J Hum Hypertens 2019; 33:766.
60. Liang W, Ma H, Cao L, et al. Comparison of thiazide-like diuretics versus thiazide-type diuretics: a meta-analysis. J Cell Mol Med 2017; 21:2634.
61. Hripcsak G, Suchard MA, Shea S, et al. Comparison of Cardiovascular and Safety Outcomes of Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide to Treat Hypertension. JAMA Intern Med 2020; 180:542.
62. Dhalla IA, Gomes T, Yao Z, et al. Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013; 158:447.
63. Schmieder RE, Wassmann S, Predel HG, et al. Improved Persistence to Medication, Decreased Cardiovascular Events and Reduced All-Cause Mortality in Hypertensive Patients With Use of Single-Pill Combinations: Results From the START-Study. Hypertension 2023; 80:1127.
64. Flack JM, Sica DA, Bakris G, et al. Management of high blood pressure in Blacks: an update of the International Society on Hypertension in Blacks consensus statement. Hypertension 2010; 56:780.
65. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2021; 42:1289.
66. Dahl Aarvik M, Sandven I, Dondo TB, et al. Effect of oral β-blocker treatment on mortality in contemporary post-myocardial infarction patients: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019; 5:12.
67. Hong J, Barry AR. Long-Term Beta-Blocker Therapy after Myocardial Infarction in the Reperfusion Era: A Systematic Review. Pharmacotherapy 2018; 38:546.
68. van Diepen S, Armstrong PW. Learning whether to subtract beta-blockers: it's about time. Eur Heart J 2021; 42:915.
69. Flack JM, Duncan K, Ohmit SE, et al. Influence of albuminuria and glomerular filtration rate on blood pressure response to antihypertensive drug therapy. Vasc Health Risk Manag 2007; 3:1029.
70. Meyrier A, Condamin MC. [Antihypertensive action of indapamide in hypertension of chronic renal failure]. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1994; 43:43.
71. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2021; 385:2507.
72. Palmer BF. Renal dysfunction complicating the treatment of hypertension. N Engl J Med 2002; 347:1256.
73. Kamaruzzaman S, Watt H, Carson C, Ebrahim S. The association between orthostatic hypotension and medication use in the British Women's Heart and Health Study. Age Ageing 2010; 39:51.
74. Juraschek SP, Simpson LM, Davis BR, et al. Effects of Antihypertensive Class on Falls, Syncope, and Orthostatic Hypotension in Older Adults: The ALLHAT Trial. Hypertension 2019; 74:1033.
75. Zhao D, Wang ZM, Wang LS. Prevention of atrial fibrillation with renin-angiotensin system inhibitors on essential hypertensive patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Biomed Res 2015; 29:475.
76. Bhuriya R, Singh M, Sethi A, et al. Prevention of recurrent atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2011; 16:178.
77. Belluzzi F, Sernesi L, Preti P, et al. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin-II converting enzyme inhibitor ramipril in normotensive patients. J Am Coll Cardiol 2009; 53:24.
78. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106:331.
79. Ueng KC, Tsai TP, Yu WC, et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study. Eur Heart J 2003; 24:2090.
80. Yin Y, Dalal D, Liu Z, et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodarone plus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J 2006; 27:1841.
81. GISSI-AF Investigators, Disertori M, Latini R, et al. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:1606.
82. ACTIVE I Investigators, Yusuf S, Healey JS, et al. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:928.
83. Goette A, Schön N, Kirchhof P, et al. Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5:43.
84. Feenstra RK, Allaart CP, Berkelmans GFN, et al. Accuracy of oscillometric blood pressure measurement in atrial fibrillation. Blood Press Monit 2018; 23:59.
85. Abegaz TM, Shehab A, Gebreyohannes EA, et al. Nonadherence to antihypertensive drugs: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96:e5641.
86. Durand H, Hayes P, Morrissey EC, et al. Medication adherence among patients with apparent treatment-resistant hypertension: systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2017; 35:2346.
87. Fischer MA, Choudhry NK, Brill G, et al. Trouble getting started: predictors of primary medication nonadherence. Am J Med 2011; 124:1081.e9.
88. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008; 336:1114.
89. Burnier M, Egan BM. Adherence in Hypertension. Circ Res 2019; 124:1124.
90. Egan BM, Sutherland SE, Rakotz M, et al. Improving Hypertension Control in Primary Care With the Measure Accurately, Act Rapidly, and Partner With Patients Protocol. Hypertension 2018; 72:1320.
91. Pinto-Sietsma SJ, Hillege HL, Janssen WM. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1999; 340:1593.
92. Sundström J, Lind L, Nowrouzi S, et al. Heterogeneity in Blood Pressure Response to 4 Antihypertensive Drugs: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 329:1160.
93. Pulipati VP, Mares JW, Bakris GL. Optimizing Blood Pressure Control Without Adding Anti-Hypertensive Medications. Am J Med 2021; 134:1195.
94. Derington CG, King JB, Herrick JS, et al. Trends in Antihypertensive Medication Monotherapy and Combination Use Among US Adults, National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2016. Hypertension 2020; 75:973.
95. Jamerson KA, Devereux R, Bakris GL, et al. Efficacy and duration of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide on 24-hour ambulatory systolic blood pressure control. Hypertension 2011; 57:174.
96. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375:1173.
97. Rodgers A, Salam A, Schutte AE, et al. Efficacy and safety of a novel low-dose triple single-pill combination of telmisartan, amlodipine and indapamide, compared with dual combinations for treatment of hypertension: a randomised, double-blind, active-controlled, international clinical trial. Lancet 2024; 404:1536.
98. Buhnerkempe MG, Botchway A, Prakash V, et al. Prevalence of refractory hypertension in the United States from 1999 to 2014. J Hypertens 2019; 37:1797.
99. Buhnerkempe MG, Prakash V, Botchway A, et al. Adverse Health Outcomes Associated With Refractory and Treatment-Resistant Hypertension in the Chronic Renal Insufficiency Cohort. Hypertension 2021; 77:72.
100. Siddiqui M, Judd EK, Dudenbostel T, et al. Antihypertensive Medication Adherence and Confirmation of True Refractory Hypertension. Hypertension 2020; 75:510.
101. Melgarejo JD, Lee JH, Petitto M, et al. Glaucomatous Optic Neuropathy Associated with Nocturnal Dip in Blood Pressure: Findings from the Maracaibo Aging Study. Ophthalmology 2018; 125:807.
102. Chiotoroiu SM, Stefaniu O, Noaghi M, et al. THE ROLE OF SYSTEMIC BLOOD PRESSURE IN GLAUCOMA PROGRESSION. Rom J Ophthalmol 2015; 59:141.
103. Choi J, Kook MS. Systemic and Ocular Hemodynamic Risk Factors in Glaucoma. Biomed Res Int 2015; 2015:141905.
104. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Chronotherapy with nifedipine GITS in hypertensive patients: improved efficacy and safety with bedtime dosing. Am J Hypertens 2008; 21:948.
105. Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J 2020; 41:4565.
106. Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, et al. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet 2022; 400:1417.
107. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289:2073.
108. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010; 27:1629.
109. Maqsood MH, Messerli FH, Skolnick AH, et al. Timing of Antihypertensive Drug Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Hypertension 2023; 80:1544.
110. Kreutz R, Kjeldsen SE, Burnier M, et al. Blood pressure medication should not be routinely dosed at bedtime. We must disregard the data from the HYGIA project. Blood Press 2020; 29:135.