dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Điều trị tăng huyết áp kháng trị

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Tăng huyết áp kháng trị được định nghĩa là huyết áp vẫn cao hơn mục tiêu mặc dù đã sử dụng đồng thời ba thuốc hạ huyết áp thuộc các nhóm khác nhau, được dùng ở liều dung nạp tối đa và tần suất dùng thuốc thích hợp, trong đó một loại phải là thuốc lợi tiểu (thuốc lợi tiểu nên được chọn dựa trên chức năng thận) 1-5. Chẩn đoán tăng huyết áp kháng trị thực sự yêu cầu phải loại trừ tình trạng kháng trị giả, bao gồm tăng huyết áp áo trắng và không tuân thủ điều trị, là nguyên nhân gây huyết áp không kiểm soát (thuật toán 1). Bệnh nhân có huyết áp đạt mục tiêu khi dùng bốn hoặc nhiều hơn loại thuốc hạ huyết áp được coi là “tăng huyết áp kháng trị được kiểm soát.”

Bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị có nguy cơ cao xảy ra các biến cố tim mạch bất lợi và có nhiều khả năng mắc nguyên nhân thứ phát gây tăng huyết áp, nguyên nhân này có thể hồi phục ít nhất một phần. Theo định nghĩa, họ cần điều trị bằng thuốc tích cực hơn, cũng như khả năng sử dụng các can thiệp chuyên biệt, để kiểm soát huyết áp cao 1.

Việc điều trị và tiên lượng của tăng huyết áp kháng trị không do nguyên nhân thứ phát sẽ được xem xét tại đây. Định nghĩa, dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, chẩn đoán và đánh giá tăng huyết áp kháng trị, và các nguyên nhân thứ phát gây tăng huyết áp, chẳng hạn như bệnh mạch máu thận và tăng aldosteron nguyên phát, được thảo luận ở nơi khác:

(Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”.)

(Xem “Đánh giá tăng huyết áp thứ phát”.)

Việc điều trị tăng huyết áp kháng trị ở bệnh nhân lọc máu hoặc ghép thận được trình bày riêng:

(Xem “Tăng huyết áp ở bệnh nhân lọc máu”.)

(Xem “Tăng huyết áp sau khi ghép thận”.)

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Huyết áp mục tiêu đối với bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị là giống với bệnh nhân tăng huyết áp không kháng trị (bảng 1) 6. Huyết áp mục tiêu được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Mục tiêu huyết áp ở người lớn mắc tăng huyết áp”.)

QUẢN LÝ

Xác định và điều trị các nguyên nhân thứ phát

Một thành phần thiết yếu trong quản lý tăng huyết áp kháng trị là xác định và điều trị các nguyên nhân thứ phát có khả năng hồi phục của tăng huyết áp thứ phát (bảng 2) 7. Mặc dù tỷ lệ thực tế của các nguyên nhân thứ phát trong tăng huyết áp kháng trị chưa được mô tả rõ, nhưng nó có khả năng cao hơn so với dân số chung bệnh nhân tăng huyết áp 8,9.

Các nguyên nhân thứ phát phổ biến nhất là hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA), tăng aldosteron nguyên phát và hẹp động mạch thận 10. Sự hiện diện có thể của tăng huyết áp thứ phát thay vì tăng huyết áp nguyên phát (trước đây gọi là tăng huyết áp “thiếu căn”) được gợi ý bởi một số dấu hiệu lâm sàng, một trong số đó là tăng huyết áp kháng trị. Do đó, tăng huyết áp thứ phát nên được xem xét ở hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị:

Việc đánh giá tăng huyết áp thứ phát ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị được trình bày ở nơi khác. (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Nguyên nhân thứ phát của tăng huyết áp’ và “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Các thành phần đánh giá khác’.)

Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý tăng huyết áp thứ phát được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Đánh giá tăng huyết áp thứ phát”.)

Quản lý tăng huyết áp thứ phát thường khác với điều trị tăng huyết áp nguyên phát và phụ thuộc vào rối loạn cụ thể:

Tăng aldosteron nguyên phát (xem “Điều trị tăng aldosteron nguyên phát”)

Tăng huyết áp do thận (xem “Điều trị hẹp động mạch thận xơ vữa một bên” và “Điều trị hẹp động mạch thận xơ vữa hai bên hoặc hẹp ở thận chức năng đơn độc”)

Hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA) (xem “Hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn: Tổng quan quản lý ở người lớn”)

U tủy thượng thận (xem “Điều trị u tủy thượng thận ở người lớn”)

Hội chứng Cushing (xem “Tổng quan điều trị hội chứng Cushing”)

Hẹp động mạch chủ (xem “Quản lý hẹp động mạch chủ”)

Tăng parathyroid hoặc suy giáp (xem “Tăng parathyroid nguyên phát: Quản lý” và “Điều trị suy giáp nguyên phát ở người lớn”)

Ngừng các loại thuốc làm tăng huyết áp

Nhiều loại thuốc có thể làm tăng huyết áp và làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp tiềm ẩn (bảng 3) 11,12. Trong số này, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) có lẽ là phổ biến nhất. (Xem “NSAIDs và acetaminophen: Ảnh hưởng đến huyết áp và tăng huyết áp”.)

Bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị và đang dùng loại thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp nên ngưng thuốc (hoặc giảm liều), với điều kiện việc này không gây hại.

Thay đổi lối sống

Thay đổi lối sống (ví dụ: giảm cân, tập thể dục, ăn uống lành mạnh) mang lại nhiều lợi ích sức khỏe và cũng có thể hạ huyết áp (hình 1). (Xem “Tổng quan về tăng huyết áp ở người lớn”, phần ‘Điều trị không dùng thuốc’.)

Kết quả từ một số nghiên cứu cung cấp bằng chứng về tính an toàn và hiệu quả của việc tập thể dục và thay đổi lối sống, đặc biệt ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 13-15. Hơn nữa, một số yếu tố, đặc biệt là béo phì và lượng natri cao, được biết là làm tăng nguy cơ tăng huyết áp kháng trị 1. Do đó, các liệu pháp không dùng thuốc được khuyến nghị để giúp kiểm soát huyết áp và giảm nhu cầu dùng thêm thuốc ở những bệnh nhân này. Các phương thức chính bao gồm:

Tuân thủ chế độ ăn DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) (xem “Chế độ ăn trong điều trị và phòng ngừa tăng huyết áp”)

Giảm lượng natri và tăng lượng kali (xem “Lượng muối và tăng huyết áp” và “Kali và tăng huyết áp”)

Giảm cân (ở bệnh nhân béo phì và thừa cân) (xem “Thừa cân, béo phì và giảm cân trong tăng huyết áp”)

Tập thể dục (xem “Tập thể dục trong điều trị và phòng ngừa tăng huyết áp”)

Điều độ lượng rượu bia (nếu quá mức) (xem “Lợi ích và rủi ro tim mạch của việc tiêu thụ rượu bia vừa phải”, phần ‘Tăng huyết áp’)

Bệnh nhân có thể gặp khó khăn trong việc duy trì thay đổi lối sống và chế độ ăn uống lâu dài. Do đó, cần cung cấp sự hướng dẫn chuyên nghiệp và theo dõi với chuyên gia dinh dưỡng hoặc bác sĩ dinh dưỡng được chứng nhận, nếu có.

Giải quyết tình trạng không tuân thủ điều trị tăng huyết áp

Không tuân thủ điều trị tăng huyết áp là nguyên nhân chính dẫn đến kiểm soát huyết áp không đầy đủ và là vấn đề phổ biến ở bệnh nhân có tình trạng kháng trị rõ rệt 7. Ví dụ, trong một đánh giá hệ thống các nghiên cứu thực hiện đánh giá khách quan về việc tuân thủ thuốc (tức là bằng xét nghiệm nước tiểu hoặc máu), khoảng 40 phần trăm bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị rõ rệt đã không tuân thủ một phần hoặc hoàn toàn việc điều trị tăng huyết áp 16. Một đánh giá hệ thống khác cũng đi đến kết luận tương tự 17. (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Tăng huyết áp kháng trị rõ rệt, thực sự và giả’.)

Các phác đồ nên được đơn giản hóa, và nên sử dụng các tác nhân kết hợp tác dụng kéo dài nhiều nhất có thể để giảm số lượng thuốc kê đơn và cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Việc tuân thủ điều trị sẽ xấu đi khi việc sử dụng thuốc, sự phức tạp của phác đồ dùng thuốc và chi phí tự trả tăng lên. Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc nên được thảo luận, và các tác dụng phụ nên được giải quyết, bằng cách giảm liều hoặc thay thế tác nhân gây hại. Bệnh nhân có các tác dụng phụ thực tế hoặc nhận thức đối với nhiều loại thuốc điều trị tăng huyết áp khác nhau thường là những người khó điều trị nhất 18.

Việc đánh giá sự tuân thủ điều trị tăng huyết áp và các chiến lược cải thiện sự tuân thủ được trình bày chi tiết ở nơi khác (bảng 4). (Xem “Tuân thủ thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp”, phần ‘Đánh giá sự tuân thủ’ và “Tuân thủ thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp”, phần ‘Phương pháp cải thiện sự tuân thủ’.)

Phương pháp tiếp cận từng bước đối với liệu pháp dược lý

Phương pháp tiếp cận sau đây áp dụng cho bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị không có nguyên nhân thứ phát gây tăng huyết áp (hình 1) 10. Điều trị bằng thuốc có thể khác nhau ở bệnh nhân có các nguyên nhân thứ phát cụ thể. (Xem ‘Xác định và điều trị các nguyên nhân thứ phát’ ở trên.)

Theo định nghĩa, bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị được điều trị bằng ít nhất ba thuốc hạ huyết áp, bao gồm một thuốc lợi tiểu (thường là thiazide, nhưng thuốc lợi tiểu quai được chọn ở bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] <30 mL/phút/1.73 m2). Phác đồ cụ thể phụ thuộc vào việc xem xét lợi ích trước đó, tiền sử các biến cố bất lợi, hạn chế tài chính và sự hiện diện của các quá trình bệnh đi kèm như bệnh thận và đái tháo đường. Phương pháp tiếp cận chung của chúng tôi là kết hợp tuần tự các tác nhân với các cơ chế tác động khác nhau. Cụ thể, sự kết hợp ba loại thuốc bao gồm chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc chất chẹn thụ thể angiotensin (ARB), chất chẹn kênh canxi dihydropyridine tác dụng kéo dài (thường là amlodipine), và thuốc lợi tiểu giống thiazide tác dụng kéo dài thường hiệu quả và thường được dung nạp tốt 2,3. Ngoài ra, ở bệnh nhân huyết áp không kiểm soát, thuốc nên được cung cấp ở liều dung nạp tối đa và dùng với tần suất liều thích hợp.

Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đang được điều trị bằng phác đồ ba loại thuốc thay thế (khác với phác đồ được mô tả ở trên). Ngoài ra, hầu hết những người được kê đơn bốn loại thuốc hạ huyết áp trở lên đều không nhận được chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid 19.

Phương pháp tiếp cận được nêu ở đây thảo luận về việc điều trị bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đã được xác nhận. Việc xác nhận kháng trị được cung cấp trong một chủ đề riêng biệt (thuật toán 1). (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”.)

Chuyển sang lợi tiểu mạnh hơn (nếu cần)

Ở hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị, phương pháp tiếp cận ban đầu của chúng tôi là điều trị bằng liệu pháp lợi tiểu mạnh hơn (hình 1):

Ở bệnh nhân đang sử dụng lợi tiểu nhóm thiazide (ví dụ: hydrochlorothiazide), và có eGFR ≥30 mL/phút/1.73 m2, chúng tôi đề xuất chuyển sang lợi tiểu giống thiazide (hoặc chlorthalidone hoặc indapamide). Ở bệnh nhân có eGFR ≥30 mL/phút/1.73 m2 đã được điều trị bằng lợi tiểu giống thiazide, và có các dấu hiệu tăng thể tích máu dai dẳng (ví dụ: phù), chúng tôi đề xuất bổ sung lợi tiểu quai lên lợi tiểu giống thiazide (ví dụ: phong tỏa nephron tuần tự).

Chúng tôi thường bắt đầu chlorthalidone ở liều 12,5 mg hàng ngày, yêu cầu chia viên 25 mg, sau đó điều chỉnh liều lên đến 25 mg hàng ngày hoặc, hiếm hơn, cao hơn. Nếu sử dụng indapamide, chúng tôi bắt đầu ở liều 1,25 mg hàng ngày, điều chỉnh lên đến 5 mg hàng ngày khi cần. Đối với bệnh nhân đã được điều trị bằng hydrochlorothiazide, chúng tôi ngưng thuốc này và thay thế bằng chlorthalidone hoặc indapamide.

Ở bệnh nhân có eGFR <30 mL/phút/1.73 m2, chúng tôi đề xuất sử dụng lợi tiểu giống thiazide (ví dụ: chlorthalidone hoặc indapamide) hoặc chuyển sang lợi tiểu quai 20,21; nếu những bệnh nhân này đã dùng lợi tiểu quai, thì chúng tôi tăng liều lợi tiểu quai, trừ khi bệnh nhân có dấu hiệu giảm thể tích máu.

Furosemide và bumetanide có tác dụng tương đối ngắn và thường yêu cầu dùng ít nhất hai lần mỗi ngày. Lợi tiểu quai có thời gian tác dụng dài hơn và hấp thu ổn định hơn, chẳng hạn như torsemide, có thể hiệu quả hơn.

Việc theo dõi điện giải huyết thanh là cần thiết khi thay đổi hoặc thay đổi liều lượng lợi tiểu. Hạ kali máu là vấn đề phổ biến hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị do ít nhất một phần là do mức aldosterone cao hơn, điều này giải thích khả năng đáp ứng của bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị với chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid. (Xem ‘Thêm chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (nếu cần)’ bên dưới.)

Sự giãn thể tích máu dai dẳng (bất kể có đủ để tạo phù ngoại vi có thể phát hiện được hay không) góp phần gây tăng huyết áp kháng trị, ngay cả ở những bệnh nhân được điều trị bằng liều lượng thông thường của các loại lợi tiểu nhóm thiazide. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 279 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị, trong đó 85% được điều trị bằng lợi tiểu thiazide 22. Nồng độ peptide natriuretic kiểu não và peptide natriuretic tâm nhĩ trong huyết thanh cao hơn đáng kể ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị so với nhóm đối chứng, cho thấy tình trạng tăng thể tích máu.

Việc sử dụng lợi tiểu hiệu quả gần như luôn cần thiết để đạt được kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 23. Lợi tiểu nên được điều chỉnh liều cho đến khi đạt được mục tiêu huyết áp, đạt đến liều khuyến nghị tối đa của thuốc, hoặc bệnh nhân có các dấu hiệu gợi ý giảm thể tích máu (ví dụ: mệt mỏi, hạ huyết áp tư thế, hoặc giảm tưới máu mô được bằng bằng chứng là tăng nồng độ creatinine huyết thanh không giải thích được). Nếu nghi ngờ quá liều lợi tiểu, liệu pháp lợi tiểu nên được giảm.

Ở bệnh nhân không bị suy giảm chức năng thận nặng, các lợi tiểu giống thiazide, bao gồm chlorthalidone và indapamide, được ưu tiên hơn hydrochlorothiazide để điều trị tăng huyết áp kháng trị 24. Chlorthalidone và indapamide có tác dụng hạ huyết áp mạnh hơn hydrochlorothiazide một phần là do thời gian bán thải dài hơn. Các dữ liệu hỗ trợ được trình bày ở nơi khác. (Xem “Lựa chọn liệu pháp thuốc trong tăng huyết áp nguyên phát (thiết yếu)”.)

Hầu hết các nghiên cứu so sánh chlorthalidone với hydrochlorothiazide đều đánh giá bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình. Dữ liệu hạn chế cho thấy chlorthalidone cũng mang lại lợi ích tương đối lớn hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 25.

Trong số các bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1.73 m2, lợi tiểu nhóm thiazide (như hydrochlorothiazide) kém hiệu quả hơn. Lợi tiểu giống thiazide (ví dụ: chlorthalidone và indapamide) và lợi tiểu quai, như furosemide, torsemide, hoặc bumetanide, thường cần thiết để kiểm soát thể tích và huyết áp hiệu quả 20,26. Một lựa chọn là ngưng lợi tiểu nhóm thiazide và bắt đầu liệu pháp chlorthalidone; một lựa chọn thay thế là thay thế lợi tiểu nhóm thiazide bằng lợi tiểu quai. Tuy nhiên, không nhất thiết phải ngưng lợi tiểu nhóm thiazide. Việc bổ sung lợi tiểu quai kết hợp với lợi tiểu nhóm thiazide (gọi là phong tỏa nephron tuần tự) có thể rất hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và bệnh thận mạn tính 27.

Thêm chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (nếu cần)

Ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và huyết áp không kiểm soát được mặc dù đã điều trị bằng thuốc lợi tiểu mạnh, chúng tôi đề xuất bổ sung một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (spironolactone hoặc eplerenone) (hình 1). Một thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: amiloride, triamterene) là một lựa chọn thay thế nếu không thể sử dụng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid.

Chúng tôi thường bắt đầu bằng spironolactone ở liều 12,5 mg một lần mỗi ngày (yêu cầu phải chia viên 25 mg) trước khi điều chỉnh liều lên 25 và, nếu cần, 50 mg một lần mỗi ngày. Nguy cơ các tác dụng phụ như nam vú (gynecomastia), đau núng vú, và rối loạn cương dương tăng lên khi liều cao hơn. Chúng tôi thường không tăng liều spironolactone vượt quá 50 mg một lần mỗi ngày trừ khi bệnh nhân được xác định mắc bệnh tăng aldosteron nguyên phát. Chất chặn aldosterone đặc hiệu hơn, eplerenone, không gây ra các tác dụng phụ thấy ở spironolactone. Tuy nhiên, eplerenone kém mạnh hơn và thường yêu cầu dùng hai lần mỗi ngày (tức là 50 mg hai lần mỗi ngày) để có hiệu quả tương đương trong việc hạ huyết áp. Liều eplerenone 50 mg một lần mỗi ngày có thể được kê đơn thử ban đầu, sau đó tăng liều lên 50 mg hai lần mỗi ngày (hoặc 100 mg một lần mỗi ngày) khi cần thiết để kiểm soát huyết áp. Amiloride 5 đến 10 mg/ngày cũng có thể là một lựa chọn thay thế hiệu quả cho spironolactone.

Kali huyết thanh nên được đo (thường kết hợp với việc đo các chất điện giải và creatinine khác) từ hai đến bốn tuần sau khi bắt đầu hoặc điều chỉnh liều chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid. Việc đo ở hai tuần, thay vì đợi đến bốn tuần, là thích hợp ở bệnh nhân nếu có một hoặc nhiều yếu tố sau: kali huyết thanh nền ở mức cao của phạm vi bình thường; sử dụng chất ức chế ACE hoặc ARB; hoặc bệnh thận mạn tính.

Bệnh nhân đang được điều trị bằng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid hoặc lợi tiểu giữ kali có nguy cơ phát triển tăng kali máu 28. Nguy cơ này tăng lên ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính và những người cũng được điều trị bằng các loại thuốc khác có thể gây tăng kali máu, chẳng hạn như chất ức chế ACE, ARB, NSAID. (Xem “Nguyên nhân và đánh giá tăng kali máu ở người lớn”.)

Nhiều loại can thiệp có thể được sử dụng ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị bị tăng kali máu nhưng cần spironolactone để kiểm soát huyết áp hiệu quả. Các biện pháp bao gồm giảm liều của các loại thuốc gây hại khác (thuốc ức chế ACE, ARB), sử dụng thuốc lợi tiểu vòng, và kê đơn chất trao đổi cation đường tiêu hóa, những chất này có thể cho phép bệnh nhân suy giảm chức năng thận tiếp tục sử dụng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid 29. Việc điều trị và phòng ngừa tăng kali máu ở những bệnh nhân này được trình bày ở nơi khác. (Xem “Điều trị và phòng ngừa tăng kali máu ở người lớn”, phần ‘Bệnh nhân có thể giảm kali huyết thanh từ từ’.)

Spironolactone, eplerenone, và amiloride mang lại lợi ích hạ huyết áp đáng kể khi được bổ sung vào các phác đồ đa thuốc hiện có ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 30-36. Tác dụng này có thể phản ánh, ít nhất một phần, mức aldosterone huyết tương cao hơn đáng kể ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị so với những người có huyết áp bình thường hoặc tăng huyết áp được kiểm soát bằng một hoặc hai loại thuốc 22. Tuy nhiên, spironolactone, loại đã được nghiên cứu rộng rãi nhất, cũng có thể làm giảm huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị có mức aldosterone huyết tương và nước tiểu bình thường 35.

Tác dụng của spironolactone ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, mỗi thử nghiệm đều cho thấy nó hiệu quả hơn giả dược hoặc các loại thuốc hạ huyết áp khác 27,32,34,37-39. Dữ liệu thuyết phục nhất đến từ thử nghiệm PATHWAY-2, một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, mù đôi so sánh spironolactone (25 đến 50 mg/ngày) với giả dược, doxazosin, hoặc bisoprolol ở 285 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị (huyết áp tâm thu trung bình tại phòng khám 157/90 mmHg và huyết áp trung bình tại nhà 148/84 mmHg mặc dù đã điều trị bằng chất ức chế ACE hoặc ARB, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc lợi tiểu) 37. Ѕpironolactone đã làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu trung bình tại nhà sau 12 tuần gần 9 mmHg so với giả dược và từ 4 đến 5 mmHg so với doxazosin và bisoprolol. Tính ưu việt của spironolactone không phụ thuộc vào hoạt độ renin huyết tương. Tăng kali máu xảy ra ở 2 phần trăm bệnh nhân dùng spironolastone; tần suất các biến cố bất lợi nghiêm trọng và việc ngưng điều trị do biến cố bất lợi là tương tự với mỗi loại thuốc hạ huyết áp.

Tác dụng hạ huyết áp của spironolactone đã được đánh giá trong phân tích quan sát hậu nghiệm của Thử nghiệm Kết quả Tim mạch Anglo-Scandinavian (ASCOT), bao gồm 1411 bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát bằng ba loại thuốc hạ huyết áp (huyết áp trung bình 157/85 mmHg) 31. Kali huyết thanh cơ bản trung bình là 4,2 mEq/L, và creatinine huyết thanh trung bình là 1,1 mg/dL (99 micromol/L). Việc bổ sung spironolactone (liều trung vị 25 mg/ngày) như một loại thuốc thứ tư có liên quan đến mức giảm huyết áp trung bình 22/10 mmHg tại thời điểm theo dõi một năm. Mức tăng kali huyết thanh trung bình là 0,4 mEq/L, với tình trạng tăng kali máu (kali huyết thanh >5,5 mEq/L) xảy ra ở 4 phần trăm.

Trong một nghiên cứu phụ của thử nghiệm PATHWAY-2 được mô tả ở trên, amiloride 10 mg mỗi ngày một lần có hiệu quả tương đương trong việc hạ huyết áp lâm sàng, so với spironolactone 25 mg mỗi ngày một lần. Những phát hiện này minh họa rằng amiloride có thể là một lựa chọn thay thế hiệu quả như loại thuốc tuyến thứ tư trong tăng huyết áp kháng trị.

Thuốc bổ sung (nếu cần)

Một số bệnh nhân vẫn tăng huyết áp mặc dù đã dùng phác đồ bốn loại thuốc, lý tưởng bao gồm một lợi tiểu giống thiazide, chẳng hạn như chlorthalidone, và một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid, chẳng hạn như spironolactone. Có rất ít bằng chứng để giúp hướng dẫn việc lựa chọn loại thuốc hạ huyết áp thứ năm ở những bệnh nhân này.

Các yếu tố của bệnh nhân (ví dụ: sở thích, tác dụng phụ) và các đặc điểm khác có thể giúp hướng dẫn lựa chọn (hình 1). Ví dụ, những người có nhịp tim nhanh hơn (ví dụ: >70 nhịp/phút) có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung thuốc chẹn beta. Một loại thuốc chẹn beta giãn mạch, chẳng hạn như labetalol, carvedilol, hoặc nebivolol có thể mang lại lợi ích hạ huyết áp hơn với ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chẹn beta truyền thống, đặc biệt khi sử dụng liều cao (mặc dù còn thiếu các so sánh liều đầy đủ trực tiếp) 40.

Các tác nhân tác động trung ương làm giảm hoạt động giao cảm cũng có thể hiệu quả, và một số dữ liệu cho thấy những bệnh nhân có huyết áp vẫn không được kiểm soát bằng năm loại thuốc trở lên có hoạt động hệ thần kinh giao cảm dư thừa 41. Tuy nhiên, các tác dụng phụ phổ biến hơn với các tác nhân này (ví dụ: buồn ngủ, khô miệng), và còn thiếu dữ liệu chất lượng cao để hỗ trợ việc sử dụng chúng. Các lựa chọn tiềm năng bao gồm clonidine (uống hai đến ba lần mỗi ngày bằng miệng hoặc áp dụng dưới dạng miếng dán da thay đổi hàng tuần), clonidine giải phóng kéo dài (uống một lần mỗi ngày), hoặc guanfacine (uống một lần mỗi ngày, thường vào buổi tối, khi buồn ngủ có thể là một lợi thế nhỏ).

Chất đối kháng thụ thể endothelin kép aprocitentan là một lựa chọn khác để hạ huyết áp ở những người bị tăng huyết áp kháng trị 42,43. Trong một thử nghiệm trên 1965 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đang dùng phác đồ ba loại thuốc tiêu chuẩn (bao gồm amlodipine, valsartan, và hydrochlorothiazide), aprocitentan đã làm giảm huyết áp tâm thu 24 giờ khoảng 6 mmHg so với giả dược 44. Giống như các chất đối kháng thụ thể endothelin khác, giữ nước là một biến cố bất lợi phổ biến (18 so với 2 phần trăm với giả dược); nhập viện vì suy tim cũng thường xuyên hơn (2 so với 0,4 phần trăm).

Các lựa chọn thuốc khác bao gồm các chất đối kháng alpha-1 như doxazosin hoặc các chất giãn mạch trực tiếp (hydralazine hoặc minoxidil). Các chất giãn mạch trực tiếp hydralazine và minoxidil thường được dành cho những bệnh nhân vẫn tăng huyết áp mặc dù đã thử các phương pháp tiếp cận khác được liệt kê trước đó. Giữ nước và nhịp tim nhanh là các tác dụng phụ phổ biến, và thường cần lợi tiểu quai để kiểm soát tình trạng tăng thể tích tuần hoàn. Minoxidil cũng gây rậm lông, có thể là một vấn đề đặc biệt ở phụ nữ.

Giảm thần kinh thận cũng là một lựa chọn ở một số bệnh nhân có huyết áp vẫn không được kiểm soát mặc dù đã thử nhiều liệu pháp bằng thuốc. (Xem ‘Giảm thần kinh thận’ bên dưới.)

Phương pháp tiếp cận nhóm đa ngành

Có bằng chứng cho thấy cách tiếp cận nhóm trong chăm sóc toàn diện bệnh nhân tăng huyết áp có thể giúp cải thiện kiểm soát huyết áp cao 45-47. Điều này có thể bao gồm chăm sóc và hỗ trợ phối hợp từ nhiều thành viên nhóm khác nhau như các chuyên gia lâm sàng (ví dụ: nội tiết học, thận học, tim mạch) cùng với y tá, trợ lý bác sĩ, dược sĩ, nhân viên y tế cộng đồng, chuyên gia dinh dưỡng, nhân viên xã hội và nhà tâm lý học. Có ít nghiên cứu cụ thể về tăng huyết áp kháng trị; tuy nhiên, bằng chứng về việc cách tiếp cận nhóm có hiệu quả đối với bệnh nhân tăng huyết áp nói chung đang ngày càng tăng. Những ưu điểm của chiến lược này có khả năng cũng áp dụng cho tăng huyết áp kháng trị, do nguyên nhân phức tạp và thường đa yếu tố của việc kiểm soát huyết áp không đầy đủ ở nhóm dân số này.

Ngoài ra, việc cho bệnh nhân tự theo dõi huyết áp tại nhà cũng có thể cải thiện kiểm soát 48. Theo dõi ngoài cơ sở có thể đặc biệt hiệu quả trong việc giảm huyết áp khi được thực hiện kết hợp với các chiến lược khác để kiểm soát tăng huyết áp (ví dụ: y tế từ xa, nhóm đa ngành).

Khi nào cần giới thiệu

Việc giới thiệu bệnh nhân đến chuyên gia tăng huyết áp là phù hợp cho các bệnh nhân sau 1,49:

Nếu nghi ngờ một nguyên nhân thứ phát cụ thể gây tăng huyết áp

Nếu huyết áp vẫn cao mặc dù đã điều trị tích cực trong sáu tháng với ít nhất ba loại thuốc được mô tả ở trên (xem ‘Cách tiếp cận từng bước đối với liệu pháp dược lý’ ở trên)

Tại Hoa Kỳ, Chương trình Chứng nhận Chuyên gia Tăng huyết áp Hoa Kỳ cung cấp danh sách các chuyên gia được chứng nhận. Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ chứng nhận và cung cấp danh sách các Trung tâm Tăng huyết áp Toàn diện và Trung tâm Thực hành Tăng huyết áp được công nhận để giới thiệu.

Giảm thần kinh thận

Việc loại bỏ thần kinh giao cảm thận, bằng phương pháp đốt điện tần số vô tuyến qua ống thông hoặc bằng phương pháp siêu âm qua ống thông, làm giảm huyết áp ở bệnh nhân không bị tăng huyết áp kháng trị 50-54 cũng như ở bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị 55-57.

Bốn thử nghiệm đối chứng giả đã chứng minh những tác dụng ngắn hạn khiêm tốn của việc khử thần kinh thận đối với huyết áp lưu hành 24 giờ ở bệnh nhân không dùng thuốc hạ huyết áp (giảm 4/3 mmHg, 4/2 mmHg, 5/4 mmHg và 6/4 mmHg sau hai đến ba tháng, so với thủ thuật giả) 51-54. Kết quả của một thử nghiệm khác ở bệnh nhân tăng huyết áp đã được điều trị (nhưng không phải là tăng huyết áp kháng thuốc) cho thấy mức giảm huyết áp lưu hành 24 giờ là 7/4 mmHg sau sáu tháng và 10/6 mmHg sau 36 tháng, so với khử thần kinh giả 50,58.

Ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị, dữ liệu tốt nhất đến từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù, quy mô lớn (SYMPLICITY ΗTN-3) 55,57,59. Trong SYMPLICITY HTN-3, 535 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị (huyết áp tâm thu >160 mmHg mặc dù đã dùng ba loại thuốc hạ huyết áp trở lên, bao gồm cả thuốc lợi tiểu) được chỉ định phẫu thuật khử thần kinh thận hoặc thủ thuật giả; sau sáu tháng, huyết áp giảm ở mức tương tự ở cả hai nhóm 55. Tuy nhiên, khử thần kinh thận tạo ra mức giảm huyết áp tâm thu khi đi lại lớn hơn ở 12 tháng (-7.5 so với -0.1 mmHg) và 36 tháng (-15.6 so với -0.3 mmHg) 57. Không có sự khác biệt về tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng.

Trong một thử nghiệm đối chứng giả khác (RADΙANCE-HTN TRIO), 136 bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị mặc dù đã được điều trị bằng sự kết hợp ba loại thuốc trong một viên (chứa thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine, thuốc chẹn thụ thể angiotensin và thuốc lợi tiểu thiazide) đã được phân ngẫu nhiên thực hiện thủ thuật giảm thần kinh thận hoặc thủ thuật giả 60,61. Sau hai tháng, giảm thần kinh thận đã tạo ra mức giảm huyết áp tâm thu khi đi lại ban ngày lớn hơn (-8 so với -3 mmHg). Sau đó, việc điều chỉnh thuốc được cho phép, và huyết áp giảm nhiều hơn ở nhóm đối chứng giả; tại sáu tháng, huyết áp tâm thu khi đi lại ban ngày là tương tự (138 mmHg ở nhóm giảm thần kinh và 139 mmHg ở nhóm giả). Bệnh nhân trong nhóm giảm thần kinh được kê đơn thuốc hạ huyết áp ít hơn một chút sau sáu tháng (3,8 so với 4,1 loại thuốc), nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Một số nghiên cứu chưa mù cung cấp dữ liệu mâu thuẫn 62-77. Ví dụ, một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở (Giảm thần kinh thận cho Tăng huyết áp [DENERHTN]) đã so sánh liệu pháp hạ huyết áp theo bậc thang đơn thuần với liệu pháp hạ huyết áp theo bậc thang cộng với giảm thần kinh thận ở 106 bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị đã được xác nhận mặc dù đã điều trị bằng indapamide, amlodipine, và ramipril (hoặc irbesartan nếu dị ứng với chất ức chế ACE) 62. Liệu pháp hạ huyết áp theo bậc thang bao gồm spironolactone, bisoprolol, prazosin, và rilmenidine được thêm vào (theo thứ tự) sau các khoảng thời gian hàng tháng nếu huyết áp tại nhà vẫn cao hơn 135/85 mmHg. Sau sáu tháng, sự thay đổi huyết áp tâm thu lưu hành 24 giờ giảm đáng kể hơn ở nhóm giảm thần kinh (-15,4 so với -9,5 mmHg). Tuy nhiên, nghiên cứu này có một số hạn chế. Tất cả bệnh nhân mất dấu theo dõi đều thuộc nhóm giảm thần kinh và không được phân tích, số lượng thuốc hạ huyết áp được sử dụng sau sáu tháng là tương tự ở cả hai nhóm, và huyết áp ban đầu cao hơn ở nhóm giảm thần kinh, cho thấy kết quả có thể một phần là do hồi quy về giá trị trung bình.

Ngược lại, trong một số thử nghiệm khác, không có lợi ích đáng kể nào từ việc khử thần kinh thận 74-77. Ví dụ, thử nghiệm SYMPATHY nhãn mở đã phân ngẫu nhiên 139 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị vào nhóm chăm sóc thông thường hoặc chăm sóc thông thường cộng với khử thần kinh dây thần kinh thận 74. Sau sáu tháng, huyết áp tâm thu đo tại giường 24 giờ giảm nhiều hơn ở nhóm đối chứng so với nhóm khử thần kinh (giảm 6,6 so với 5,6 mmHg), mặc dù điều này không có ý nghĩa thống kê.

LIỆU PHÁP THỬ NGHIỆM

Các liệu pháp thử nghiệm đã được đánh giá cho tăng huyết áp kháng trị bao gồm các loại thuốc mới 78-83 và kích thích điện của các thụ thể áp lực xoang động mạch cảnh.

Các loại thuốc mới

Nhiều loại thuốc đã được phát triển có thể hữu ích trong việc quản lý bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 78-83. Ví dụ:

Chất ức chế aldosterone synthase – Lorundrostat, một chất ức chế aldosterone synthase, đã được thử nghiệm trên một thử nghiệm gồm 163 bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát mặc dù đã điều trị bằng thuốc hạ huyết áp (58 phần trăm dùng hai, và 42 phần trăm dùng ba hoặc nhiều hơn, loại thuốc hạ huyết áp); tất cả bệnh nhân đều có hoạt tính renin huyết tương bị ức chế (≤1,0 ng/mL mỗi giờ) 82. So với giả dược, lorundrostat đã giảm huyết áp tâm thu tại phòng khám tự động sau tám tuần từ 1,5 đến 9,6 mmHg, tùy thuộc vào liều lượng. Tăng kali máu và tăng kali máu nặng đã xảy ra ở lần lượt 14 và 3 phần trăm bệnh nhân được chỉ định liều cao nhất của lorundrostat. Một chất ức chế aldosterone synthase riêng biệt (baxdrostat) đã tạo ra mức giảm huyết áp tương tự 81.

RNA can thiệp – Trong một thử nghiệm trên 84 bệnh nhân bị tăng huyết áp mà không dùng thuốc hạ huyết áp, một mũi tiêm dưới da duy nhất bằng zilebesiran, một RNA can thiệp tác dụng kéo dài ức chế sản xuất angiotensinogen của gan, đã giảm huyết áp tâm thu 24 giờ sau 12 tuần từ 13 đến 16 mmHg so với giả dược, tùy thuộc vào liều lượng 83. Mức giảm huyết áp vẫn duy trì sau sáu tháng. Không có trường hợp tử vong và không có đợt tăng kali máu; các biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở hai bệnh nhân (một người dùng zilebesiran và một người dùng giả dược). Trong một nhóm riêng gồm 28 bệnh nhân, zilebesiran đã làm giảm cả sự gia tăng huyết áp do chế độ ăn nhiều muối và sự giảm huyết áp do dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin 83.

Kích thích thụ thể áp lực xoang động mạch cảnh

Kích thích hệ thống phản xạ áp lực xoang động mạch cảnh, hay liệu pháp kích hoạt phản xạ áp lực (BAT), có thể làm giảm huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị. Các nghiên cứu khả thi đã cho thấy việc giảm huyết áp sau khi cấy ghép các thiết bị khác nhau được thiết kế để kích thích hệ thống phản xạ áp lực động mạch cảnh 84-88. Tương tự như loại bỏ thần kinh thận, BAT chưa được phê duyệt để điều trị tăng huyết áp tại Hoa Kỳ 89.

Trong Thử nghiệm Pivotal Rheos, 265 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị (được xác định là huyết áp tại phòng khám trung bình, dựa trên năm lần đo, lớn hơn 160/80 mmHg và huyết áp tâm thu lưu hành 24 giờ trung bình lớn hơn hoặc bằng 135 mmHg mặc dù đã dùng ít nhất ba loại thuốc hạ huyết áp bao gồm thuốc lợi tiểu) đã trải qua phẫu thuật cấy ghép thiết bị được thiết kế để kích thích thụ thể áp lực động mạch cảnh 90. Một tháng sau phẫu thuật, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên bật BAT ngay lập tức hoặc bật BAT sau sáu tháng. Bệnh nhân được theo dõi ít nhất 12 tháng.

Các phát hiện chính từ thử nghiệm này như sau:

Sau sáu tháng, bệnh nhân được dùng BAT có mức giảm huyết áp tâm thu lớn hơn nhưng không đáng kể (16 so với 9 mmHg) và khả năng giảm huyết áp tâm thu 10 mmHg trở lên cao hơn nhưng không đáng kể (54 so với 46 phần trăm). Ngoài ra, bệnh nhân được dùng BAT có khả năng đạt huyết áp tâm thu mục tiêu 140 mmHg trở xuống cao hơn đáng kể (42 so với 24 phần trăm).

Sau 12 tháng, mức giảm huyết áp tâm thu trung bình ở nhóm BAT là 25 mmHg; hơn 80 phần trăm bệnh nhân này có mức giảm huyết áp tâm thu ít nhất 10 mmHg.

Trong vòng một tháng sau phẫu thuật, 35 phần trăm bệnh nhân gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thủ thuật, bao gồm tổn thương thần kinh. Ở hầu hết bệnh nhân, các biến cố bất lợi liên quan đến thủ thuật đã tự khỏi. Bảy bệnh nhân tử vong (3 phần trăm), nhưng không trường hợp tử vong nào là do thiết bị.

Sau khi giai đoạn thử nghiệm 12 tháng kết thúc, việc theo dõi mở đã tiếp tục trung bình trong 28 tháng 91; các tác dụng hạ huyết áp của thiết bị vẫn duy trì, và không có trường hợp tử vong liên quan đến thiết bị.

Vì Thử nghiệm Pivotal Rheos thất bại ở hai trong số năm điểm cuối chính, nó đã không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho chỉ định tăng huyết áp kháng trị tại Hoa Kỳ; do đó thiết bị này đã bị ngừng sản xuất. Tuy nhiên, một thiết bị thế hệ thứ hai, Barostim Neo, đang được nghiên cứu ở Châu Âu.

Một loại thiết bị BAT thứ hai, được đưa vào xoang động mạch cảnh bằng cách triển khai nội mạch (thay vì cấy ghép phẫu thuật), đã làm giảm huyết áp lưu hành 24 giờ sau sáu tháng là 21/12 mmHg ở 30 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị rõ rệt 88. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở bốn bệnh nhân (13 phần trăm).

TIÊN LƯỢNG

Bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị có khả năng bị tổn thương cơ quan đích cao hơn và có nguy cơ cao hơn mắc đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim và/hoặc bệnh thận mạn tính so với bệnh nhân tăng huyết áp dễ kiểm soát hơn 92-96. Nguy cơ tim mạch cao một phần là do tăng huyết áp lâu năm, kiểm soát kém 97 và sự tồn tại đồng thời của các yếu tố nguy cơ tim mạch khác, bao gồm phì đại tâm thất trái, béo phì, đái tháo đường, tăng lipid máu, bệnh thận mạn tính và hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA).

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Định nghĩa tăng huyết áp kháng trị – Tăng huyết áp kháng trị được định nghĩa là huyết áp vẫn duy trì trên mức mục tiêu mặc dù đã sử dụng đồng thời ba loại thuốc hạ huyết áp thuộc các nhóm khác nhau với liều tối đa dung nạp, trong đó một loại phải là thuốc lợi tiểu. Chẩn đoán tăng huyết áp kháng trị thực sự yêu cầu đã loại trừ tình trạng tăng huyết áp giả, bao gồm tăng huyết áp áo trắng và không tuân thủ điều trị, là nguyên nhân gây huyết áp không kiểm soát (sơ đồ 1). Bệnh nhân có huyết áp đạt mục tiêu khi dùng bốn loại thuốc hạ huyết áp trở lên được coi là “tăng huyết áp kháng trị được kiểm soát.” (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Huyết áp mục tiêu – Huyết áp mục tiêu cho bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị (thay đổi giữa các hướng dẫn) là giống với bệnh nhân tăng huyết áp không kháng trị (bảng 1). (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở trên.)

Xác định và điều trị nguyên nhân thứ phát – Một thành phần thiết yếu trong quản lý tăng huyết áp kháng trị là xác định và điều trị các nguyên nhân thứ phát có khả năng đảo ngược (bảng 2). Các nguyên nhân phổ biến nhất là hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA), tăng aldosteron nguyên phát và hẹp động mạch thận. Sự hiện diện có thể của tăng huyết áp thứ phát thay vì nguyên phát được gợi ý bởi một số dấu hiệu lâm sàng, một trong số đó là tăng huyết áp kháng trị. Do đó, tăng huyết áp thứ phát nên được xem xét ở hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị. (Xem ‘Xác định và điều trị nguyên nhân thứ phát’ ở trên.)

Ngoài ra, nhiều loại thuốc có thể làm tăng huyết áp và làm trầm trọng thêm tăng huyết áp tiềm ẩn (bảng 3); những loại thuốc này nên được ngưng, với điều kiện việc này không gây hại. (Xem ‘Ngừng thuốc làm tăng huyết áp’ ở trên.)

Thay đổi lối sống – Thay đổi lối sống (ví dụ: giảm cân, tập thể dục, ăn uống lành mạnh) có thể hiệu quả trong tăng huyết áp kháng trị để hạ huyết áp và mang lại nhiều lợi ích sức khỏe. Do đó, các liệu pháp không dùng thuốc được khuyến nghị để giúp kiểm soát huyết áp và giảm nhu cầu dùng thêm thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị. (Xem ‘Kê đơn thay đổi lối sống’ ở trên.)

Giải quyết tình trạng không tuân thủ – Không tuân thủ điều trị hạ huyết áp là nguyên nhân chính dẫn đến kiểm soát huyết áp không đầy đủ và cần được giải quyết. Các phác đồ nên được đơn giản hóa, và các tác nhân kết hợp tác dụng kéo dài nên được sử dụng nhiều nhất có thể để giảm số lượng viên thuốc kê đơn và cho phép dùng thuốc một lần mỗi ngày. Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc nên được thảo luận, và các tác dụng phụ nên được giải quyết, bằng cách giảm liều hoặc thay thế tác nhân gây hại. (Xem ‘Giải quyết tình trạng không tuân thủ điều trị hạ huyết áp’ ở trên.)

Điều trị bằng thuốc hạ huyết áp – Cách tiếp cận theo từng bước sau đây đối với liệu pháp dược lý áp dụng cho bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đã được xác nhận không có nguyên nhân thứ phát có thể đảo ngược của tăng huyết áp (vì điều trị bằng thuốc có thể khác nhau ở bệnh nhân có nguyên nhân thứ phát cụ thể) (hình 1) (xem ‘Cách tiếp cận theo từng bước đối với liệu pháp dược lý’ ở trên):

Ở bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazide (ví dụ: hydrochlorothiazide), và có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥30 mL/phút/1.73 m2, chúng tôi đề xuất chuyển sang lợi tiểu giống thiazide (hoặc chlorthalidone hoặc indapamide) (Cấp độ 2B). Ở bệnh nhân có eGFR ≥30 mL/phút/1.73 m2 đã được điều trị bằng thuốc lợi tiểu nhóm thiazide và có các dấu hiệu tăng thể tích dai dẳng (ví dụ: phù nề), chúng tôi đề xuất bổ sung một loại thuốc lợi tiểu quai vào thuốc lợi tiểu nhóm thiazide (ví dụ: phong tỏa nephron tuần tự) (Cấp độ 2C). Tuy nhiên, ở bệnh nhân có eGFR <30 mL/phút/1.73 m2, chúng tôi đề xuất chuyển sang chlorthalidone hoặc thuốc lợi tiểu quai (Cấp độ 2C); nếu những bệnh nhân này đã dùng thuốc lợi tiểu quai, thì chúng tôi tăng liều thuốc lợi tiểu quai, trừ khi bệnh nhân có dấu hiệu giảm thể tích. (Xem ‘Chuyển sang thuốc lợi tiểu mạnh hơn (nếu cần)’ ở trên.)

Ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và huyết áp không kiểm soát mặc dù đã dùng liệu pháp lợi tiểu mạnh, chúng tôi đề xuất bổ sung chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (spironolactone hoặc eplerenone) (Cấp độ 2B). Thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: amiloride, triamterene) là một lựa chọn thay thế nếu không thể sử dụng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid. (Xem ‘Bổ sung chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (nếu cần)’ ở trên.)

Một số bệnh nhân vẫn tăng huyết áp mặc dù đã dùng phác đồ bốn loại thuốc lý tưởng bao gồm thuốc lợi tiểu giống thiazide, như chlorthalidone, và chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid, như spironolactone. Các yếu tố của bệnh nhân (ví dụ: sở thích, tác dụng phụ) và các đặc điểm khác có thể giúp định hướng lựa chọn. Ví dụ, những người có nhịp tim nhanh hơn (ví dụ: >70 nhịp/phút) có thể được hưởng lợi bằng cách bổ sung thuốc chẹn beta. Các tác nhân tác động trung ương làm giảm hoạt động giao cảm cũng có thể hiệu quả, nhưng tác dụng phụ phổ biến hơn. Các lựa chọn khác bao gồm các chất đối kháng alpha-1 như doxazosin hoặc thuốc giãn mạch trực tiếp (hydralazine hoặc minoxidil). Các thuốc giãn mạch trực tiếp hydralazine và minoxidil thường được dành cho những bệnh nhân vẫn tăng huyết áp mặc dù đã thử các phương pháp tiếp cận khác được liệt kê trước đó. (Xem ‘Thuốc bổ sung (nếu cần)’ ở trên.)

Giải màng thận cũng là một lựa chọn ở một số bệnh nhân có huyết áp vẫn không kiểm soát mặc dù đã thử nhiều phương pháp điều trị bằng thuốc. (Xem ‘Giải màng thận’ ở trên.)

Giới thiệu đến chuyên gia – Việc giới thiệu đến chuyên gia tăng huyết áp là thích hợp cho các bệnh nhân sau: nếu nghi ngờ một nguyên nhân thứ phát cụ thể của tăng huyết áp hoặc nếu huyết áp vẫn cao mặc dù đã điều trị tích cực trong sáu tháng với ít nhất ba loại thuốc đã mô tả ở trên. (Xem ‘Khi nào cần giới thiệu’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018; 72:e53.
  2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39:3021.
  3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71:e13.
  4. Braam B, Taler SJ, Rahman M, et al. Recognition and Management of Resistant Hypertension. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:524.
  5. Unger T, Borghi C, Charchar F, et al. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension 2020; 75:1334.
  6. Smith SM, Gurka MJ, Calhoun DA, et al. Optimal Systolic Blood Pressure Target in Resistant and Non-Resistant Hypertension: A Pooled Analysis of Patient-Level Data from SPRINT and ACCORD. Am J Med 2018; 131:1463.
  7. Giacona JM, Kositanurit W, Vongpatanasin W. Management of Resistant Hypertension-An Update. JAMA Intern Med 2024; 184:433.
  8. Mahapatra R, Kaliyappan A, Chinnakali P, et al. Prevalence and Risk Factors for Resistant Hypertension: Cross-Sectional Study From a Tertiary Care Referral Hospital in South India. Cureus 2021; 13:e18779.
  9. Kvapil T, Vaclavik J, Benesova K, et al. Prevalence of secondary hypertension in patients with resistant arterial hypertension. J Hypertens 2021; 39:e357.
  10. Vongpatanasin W. Resistant hypertension: a review of diagnosis and management. JAMA 2014; 311:2216.
  11. Grossman E, Messerli FH. Drug-induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. Am J Med 2012; 125:14.
  12. Kassel LE, Odum LE. Our own worst enemy: pharmacologic mechanisms of hypertension. Adv Chronic Kidney Dis 2015; 22:245.
  13. Saco-Ledo G, Valenzuela PL, Ruilope LM, Lucia A. Physical Exercise in Resistant Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Cardiovasc Med 2022; 9:893811.
  14. Lopes S, Mesquita-Bastos J, Garcia C, et al. Effect of Exercise Training on Ambulatory Blood Pressure Among Patients With Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2021; 6:1317.
  15. Blumenthal JA, Hinderliter AL, Smith PJ, et al. Effects of Lifestyle Modification on Patients With Resistant Hypertension: Results of the TRIUMPH Randomized Clinical Trial. Circulation 2021; 144:1212.
  16. Berra E, Azizi M, Capron A, et al. Evaluation of Adherence Should Become an Integral Part of Assessment of Patients With Apparently Treatment-Resistant Hypertension. Hypertension 2016; 68:297.
  17. Bourque G, Ilin JV, Ruzicka M, et al. Nonadherence Is Common in Patients With Apparent Resistant Hypertension: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Hypertens 2023; 36:394.
  18. Yakovlevitch M, Black HR. Resistant hypertension in a tertiary care clinic. Arch Intern Med 1991; 151:1786.
  19. Hanselin MR, Saseen JJ, Allen RR, et al. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents. Hypertension 2011; 58:1008.
  20. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2021; 385:2507.
  21. Agarwal R, Sinha AD, Pappas MK, Ammous F. Chlorthalidone for poorly controlled hypertension in chronic kidney disease: an interventional pilot study. Am J Nephrol 2014; 39:171.
  22. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med 2008; 168:1159.
  23. Taler SJ, Textor SC, Augustine JE. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care. Hypertension 2002; 39:982.
  24. Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? Hypertension 2006; 47:321.
  25. Khosla N, Chua DY, Elliott WJ, Bakris GL. Are chlorthalidone and hydrochlorothiazide equivalent blood-pressure-lowering medications? J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7:354.
  26. Agarwal R, Sinha AD, Tu W. Chlorthalidone for Resistant Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. Circulation 2022; 146:718.
  27. Bobrie G, Frank M, Azizi M, et al. Sequential nephron blockade versus sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomized, open blinded endpoint study. J Hypertens 2012; 30:1656.
  28. Khosla N, Kalaitzidis R, Bakris GL. Predictors of hyperkalemia risk following hypertension control with aldosterone blockade. Am J Nephrol 2009; 30:418.
  29. Agarwal R, Rossignol P, Romero A, et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394:1540.
  30. Bazoukis G, Thomopoulos C, Tsioufis C. Effect of mineralocorticoid antagonists on blood pressure lowering: overview and meta-analysis of randomized controlled trials in hypertension. J Hypertens 2018; 36:987.
  31. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007; 49:839.
  32. Alvarez-Alvarez B, Abad-Cardiel M, Fernandez-Cruz A, Martell-Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system. J Hypertens 2010; 28:2329.
  33. Calhoun DA, White WB. Effectiveness of the selective aldosterone blocker, eplerenone, in patients with resistant hypertension. J Am Soc Hypertens 2008; 2:462.
  34. Václavík J, Sedlák R, Plachy M, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 2011; 57:1069.
  35. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003; 16:925.
  36. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, et al. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment. J Hypertens 2004; 22:2217.
  37. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015; 386:2059.
  38. Oxlund CS, Henriksen JE, Tarnow L, et al. Low dose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double blind randomized clinical trial. J Hypertens 2013; 31:2094.
  39. Krieger EM, Drager LF, Giorgi DMA, et al. Spironolactone Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension: The ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension 2018; 71:681.
  40. Townsend RR, DiPette DJ, Goodman R, et al. Combined alpha/beta-blockade versus beta 1-selective blockade in essential hypertension in black and white patients. Clin Pharmacol Ther 1990; 48:665.
  41. Matanes F, Khan MB, Siddiqui M, et al. An Update on Refractory Hypertension. Curr Hypertens Rep 2022; 24:225.
  42. Mahfooz K, Najeed S, Tun HN, et al. New Dual Endothelin Receptor Antagonist Aprocitentan in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Probl Cardiol 2023; 48:101686.
  43. Xu J, Jiang X, Xu S. Aprocitentan, a dual endothelin-1 (ET-1) antagonist for treating resistant hypertension: Mechanism of action and therapeutic potential. Drug Discov Today 2023; 28:103788.
  44. Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2022; 400:1927.
  45. Potthoff SA, Vonend O. Multidisciplinary Approach in the Treatment of Resistant Hypertension. Curr Hypertens Rep 2017; 19:9.
  46. Carey RM, Muntner P, Bosworth HB, Whelton PK. Prevention and Control of Hypertension: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol 2018; 72:1278.
  47. Hypertension Control Change Package, Second Edition. Million Hearts. http://millionhearts.hhs.gov/tools-protocols/action-guides/htn-change-package/index.html (Accessed on June 08, 2020).
  48. Cappuccio FP, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 329:145.
  49. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311:507.
  50. Kandzari DE, Böhm M, Mahfoud F, et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet 2018; 391:2346.
  51. Böhm M, Kario K, Kandzari DE, et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020; 395:1444.
  52. Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2018; 391:2335.
  53. Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017; 390:2160.
  54. Azizi M, Saxena M, Wang Y, et al. Endovascular Ultrasound Renal Denervation to Treat Hypertension: The RADIANCE II Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 329:651.
  55. Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370:1393.
  56. Schmieder RE, Mahfoud F, Azizi M, et al. European Society of Hypertension position paper on renal denervation 2018. J Hypertens 2018; 36:2042.
  57. Bhatt DL, Vaduganathan M, Kandzari DE, et al. Long-term outcomes after catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: final follow-up of the randomised SYMPLICITY HTN-3 Trial. Lancet 2022; 400:1405.
  58. Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, et al. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet 2022; 399:1401.
  59. Messerli FH, Bangalore S. Renal denervation for resistant hypertension? N Engl J Med 2014; 370:1454.
  60. Azizi M, Sanghvi K, Saxena M, et al. Ultrasound renal denervation for hypertension resistant to a triple medication pill (RADIANCE-HTN TRIO): a randomised, multicentre, single-blind, sham-controlled trial. Lancet 2021; 397:2476.
  61. Azizi M, Mahfoud F, Weber MA, et al. Effects of Renal Denervation vs Sham in Resistant Hypertension After Medication Escalation: Prespecified Analysis at 6 Months of the RADIANCE-HTN TRIO Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2022; 7:1244.
  62. Azizi M, Sapoval M, Gosse P, et al. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 385:1957.
  63. Symplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376:1903.
  64. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373:1275.
  65. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009; 361:932.
  66. Williams B. Resistant hypertension: an unmet treatment need. Lancet 2009; 374:1396.
  67. Steinberg JS, Shabanov V, Ponomarev D, et al. Effect of Renal Denervation and Catheter Ablation vs Catheter Ablation Alone on Atrial Fibrillation Recurrence Among Patients With Paroxysmal Atrial Fibrillation and Hypertension: The ERADICATE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 323:248.
  68. Davis MI, Filion KB, Zhang D, et al. Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013; 62:231.
  69. Mahfoud F, Ukena C, Schmieder RE, et al. Ambulatory blood pressure changes after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Circulation 2013; 128:132.
  70. Worthley SG, Tsioufis CP, Worthley MI, et al. Safety and efficacy of a multi-electrode renal sympathetic denervation system in resistant hypertension: the EnligHTN I trial. Eur Heart J 2013; 34:2132.
  71. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension 2011; 57:911.
  72. Hering D, Mahfoud F, Walton AS, et al. Renal denervation in moderate to severe CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23:1250.
  73. Kiuchi MG, Maia GL, de Queiroz Carreira MA, et al. Effects of renal denervation with a standard irrigated cardiac ablation catheter on blood pressure and renal function in patients with chronic kidney disease and resistant hypertension. Eur Heart J 2013; 34:2114.
  74. de Jager RL, de Beus E, Beeftink MM, et al. Impact of Medication Adherence on the Effect of Renal Denervation: The SYMPATHY Trial. Hypertension 2017; 69:678.
  75. Desch S, Okon T, Heinemann D, et al. Randomized sham-controlled trial of renal sympathetic denervation in mild resistant hypertension. Hypertension 2015; 65:1202.
  76. Mathiassen ON, Vase H, Bech JN, et al. Renal denervation in treatment-resistant essential hypertension. A randomized, SHAM-controlled, double-blinded 24-h blood pressure-based trial. J Hypertens 2016; 34:1639.
  77. Oliveras A, Armario P, Clarà A, et al. Spironolactone versus sympathetic renal denervation to treat true resistant hypertension: results from the DENERVHTA study – a randomized controlled trial. J Hypertens 2016; 34:1863.
  78. Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, et al. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep 2019; 21:80.
  79. Jackson AM, Jhund PS, Anand IS, et al. Sacubitril-valsartan as a treatment for apparent resistant hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J 2021; 42:3741.
  80. Ferreira JP, Fitchett D, Ofstad AP, et al. Empagliflozin for Patients With Presumed Resistant Hypertension: A Post Hoc Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Am J Hypertens 2020; 33:1092.
  81. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med 2023; 388:395.
  82. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330:1140.
  83. Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med 2023; 389:228.
  84. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1254.
  85. Illig KA, Levy M, Sanchez L, et al. An implantable carotid sinus stimulator for drug-resistant hypertension: surgical technique and short-term outcome from the multicenter phase II Rheos feasibility trial. J Vasc Surg 2006; 44:1213.
  86. Heusser K, Tank J, Engeli S, et al. Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and blood pressure in hypertensive patients. Hypertension 2010; 55:619.
  87. Alnima T, Scheffers I, De Leeuw PW, et al. Sustained acute voltage-dependent blood pressure decrease with prolonged carotid baroreflex activation in therapy-resistant hypertension. J Hypertens 2012; 30:1665.
  88. Spiering W, Williams B, Van der Heyden J, et al. Endovascular baroreflex amplification for resistant hypertension: a safety and proof-of-principle clinical study. Lancet 2017; 390:2655.
  89. Lohmeier TE, Hall JE. Device-Based Neuromodulation for Resistant Hypertension Therapy. Circ Res 2019; 124:1071.
  90. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011; 58:765.
  91. Bakris GL, Nadim MK, Haller H, et al. Baroreflex activation therapy provides durable benefit in patients with resistant hypertension: results of long-term follow-up in the Rheos Pivotal Trial. J Am Soc Hypertens 2012; 6:152.
  92. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, et al. Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens 2005; 18:1422.
  93. Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, et al. High prevalence of cardiac and extracardiac target organ damage in refractory hypertension. J Hypertens 2001; 19:2063.
  94. Isaksson H, Ostergren J. Prognosis in therapy-resistant hypertension. J Intern Med 1994; 236:643.
  95. Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125:1635.
  96. Tsujimoto T, Kajio H. Intensive Blood Pressure Treatment for Resistant Hypertension. Hypertension 2019; 73:415.
  97. Salles GF, Cardoso CR, Muxfeldt ES. Prognostic influence of office and ambulatory blood pressures in resistant hypertension. Arch Intern Med 2008; 168:2340.