Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Xử trí và tiên lượng

Hội chứng DiGeorge (DGS) là một nhóm các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự phát triển khiếm khuyết của hệ thống túi pharynx. Bộ ba đặc điểm kinh điển của DGS khi xuất hiện là các bất thường tim conotruncal, tuyến ức kém phát triển, và hạ canxi máu (do thiểu sản tuyến cận giáp). Các đoạn mất trên nhiễm sắc thể 22q11.2 có mặt ở hầu hết bệnh nhân DGS, cũng như ở bệnh nhân mắc các hội chứng tương tự khác, chẳng hạn như hội chứng velocardiofacial (VCFЅ, còn gọi là hội chứng Shprintzen). Những tình trạng này được nhóm lại dưới thuật ngữ hội chứng mất đoạn nhiễm sắc thể 22q11.2 (22qDS).

Trẻ sơ sinh mắc DGS hoặc 22qDS có thể có một số hoặc tất cả các đặc điểm của bộ ba kinh điển, ngoài các dị tật bẩm sinh liên quan khác, được liệt kê cùng với tỷ lệ phần trăm cá nhân bị ảnh hưởng trong bảng (bảng 1). Một phổ rộng đặc trưng cho sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của các đặc điểm riêng lẻ. Mức độ nghiêm trọng của mỗi đặc điểm dường như độc lập với các đặc điểm khác. Do đó, một trẻ sơ sinh có thể bị dị tật tim conotruncal nặng nhưng canxi máu bình thường và chỉ bị giảm bạch cầu tế bào T nhẹ, hoặc ngược lại, không có bệnh tim nhưng bị hạ canxi máu đáng kể và thiếu tế bào T. Điều quan trọng là phải xác định sự hiện diện và mức độ của các bất thường khi chẩn đoán và sau đó quản lý từng bất thường đó với sự hợp tác của các chuyên gia thích hợp.

Chủ đề này xem xét việc quản lý và tiên lượng của bệnh nhân DGS và 22qDS, đặc biệt nhấn mạnh các khía cạnh miễn dịch của bệnh. Các lựa chọn ghép tạng cho DGS hoàn chỉnh được thảo luận. Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của DGS và 22qDS được trình bày riêng. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học” và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Các hội chứng có bất thường vùng mặt”, phần về ‘Hội chứng velocardiofacial (Shprintzen)’.)

Việc chăm sóc trẻ nhỏ mắc bệnh DGS thường được thực hiện tốt nhất bởi một đội ngũ đa ngành với sự tham gia của các chuyên gia trong các lĩnh vực sau: tai mũi họng học, phẫu thuật thẩm mỹ, phẫu thuật miệng và hàm mặt, miễn dịch học, tim mạch học, thần kinh học, công tác xã hội, dinh dưỡng, bệnh học ngôn ngữ, di truyền học và nội tiết học. Khuyến nghị đánh giá ban đầu từ mỗi đội chuyên khoa để thiết lập việc chăm sóc, xác định mức độ ảnh hưởng của các hệ cơ quan cụ thể và phác thảo việc theo dõi giám sát cũng như chăm sóc theo dõi cần thiết. Khi bệnh nhân mắc DGS lớn hơn, các tình trạng y tế liên quan khác có thể xuất hiện, chẳng hạn như các tình trạng hành vi và tâm thần, đòi hỏi phải chuyển tuyến đến các chuyên gia thích hợp. Bệnh nhân mắc DGS có nhu cầu chăm sóc y tế cá nhân hóa và thường phức tạp. Phương pháp tốt nhất để tối ưu hóa chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân này là mô hình chăm sóc tại nhà (medical home model) linh hoạt và có khả năng tạo điều kiện chăm sóc phức tạp chuyên biệt và chuyển giao chăm sóc từ nhi khoa sang nội khoa 1.

Việc quản lý cấp tính đối với trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc DGS hoặc 22qDS tập trung vào việc đánh giá và quản lý tình trạng hạ canxi máu có thể xảy ra và các dị tật tim bẩm sinh đáng kể, cũng như xác định và điều trị trẻ sơ sinh bị DGЅ hoàn toàn, một dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCΙD) 2.

Các nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tim tím ở trẻ sơ sinh mắc DGS như sau, và việc quản lý từng rối loạn này được xem xét riêng:

Việc đánh giá chung và quản lý ban đầu bệnh tim bẩm sinh cũng được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Đánh giá bệnh tim bẩm sinh nghi ngờ nguy kịch ở trẻ sơ sinh” và “Bệnh tim bẩm sinh tím ở trẻ sơ sinh: Nguyên nhân, đánh giá và quản lý ban đầu” và “Bệnh tim nghi ngờ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Tiêu chí giới thiệu” và “Suy tim ở trẻ em: Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Mặc dù hầu hết trẻ sơ sinh bị DGS ảnh hưởng đến sự phát triển tuyến ức có mức độ giảm bạch cầu T nhất định, chỉ một nhóm nhỏ mắc DGS hoàn toàn (khoảng 0,5 đến 1,5 phần trăm tất cả bệnh nhân DGS). Sự ra đời của sàng lọc trẻ sơ sinh rộng rãi cho SCID bằng xét nghiệm vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) ở Hoa Kỳ đã giúp nhận diện trẻ sơ sinh mắc DGS hoàn toàn và DGS một phần kèm theo mức độ giảm bạch cầu T đáng kể 4,5. Hầu hết trẻ sơ sinh bị DGS một phần sẽ phát triển miễn dịch T và B đầy đủ theo thời gian nhưng cần được theo dõi. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Sàng lọc trẻ sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’ và ‘Quản lý miễn dịch của DGS một phần’ bên dưới.)

Các liệu pháp tiềm năng chữa khỏi duy nhất cho DGS hoàn toàn yêu cầu bảo vệ ngay lập tức bằng cách cách ly nghiêm ngặt, truyền tĩnh mạch globulin miễn dịch, và phòng ngừa nhiễm trùng, sau đó là ghép tế bào tuyến ức hoặc ghép tế bào máu (HCT). Phân loại kháng nguyên bạch cầu người (HLA) nên được thực hiện để xác định người hiến có HLA tương đồng, và việc giới thiệu bệnh nhân đến các trung tâm tham gia ghép tuyến ức nên được xem xét ở tất cả bệnh nhân 6. Trong nhiều trường hợp, trẻ sơ sinh ổn định được theo dõi trong vài tuần để kiểm tra khả năng phát triển tế bào T 7. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Quản lý ban đầu’ và “Ghép tế bào máu cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Tuổi thọ của trẻ sơ sinh bị DGS hoàn toàn không trải qua thủ thuật ghép tủy là dưới một năm 8. Lý tưởng nhất, bệnh nhân nên được ghép tủy trước khi xuất hiện các nhiễm trùng đáng kể để tối ưu hóa cơ hội ghép thành công và sống sót. (Xem “Ghép tế bào máu cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Một sản phẩm mô tuyến ức đã qua xử lý dị loài để điều trị chứng thiếu tuyến ức bẩm sinh đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2021 15. Ghép phẫu thuật tuyến ức sau sinh nuôi cấy đã được thực hiện với sản phẩm này trên 95 trẻ em chưa được điều trị, tuổi trung vị 9 tháng (khoảng từ 1 đến 36 tháng), mắc chứng thiếu tuyến ức bẩm sinh trong 10 nghiên cứu mở, một cánh tay 16. Hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra trong năm đầu sau ghép (23/29). Tỷ lệ sống sót ước tính là 77 phần trăm (95% CI 0.67-0.84) sau một năm và 76 phần trăm (0.66-0.83) sau hai năm, với 94 phần trăm bệnh nhân sống sót qua năm đầu vẫn còn sống tại thời điểm theo dõi trung vị là 10,7 năm. Nguyên nhân tử vong phổ biến nhất là nhiễm trùng, tiếp theo là các biến chứng tim phổi. Sự tái lập tế bào T đầy đủ thường được thiết lập từ 6 đến 12 tháng sau điều trị với sự gia tăng bền vững qua năm thứ 2 được chứng minh ở tất cả các bệnh nhân sống sót. Tỷ lệ nhiễm trùng giảm bắt đầu từ sáu tháng sau điều trị ở các bệnh nhân sống sót. Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất là tăng huyết áp, hội chứng giải phóng cytokine (liên quan đến điều trị globulin kháng tuyến ức), hạ magie máu, phát ban, suy thận, rối loạn tự miễn (bao gồm giảm tế bào máu, thiếu máu, protein niệu và rụng tóc), và bệnh ghép chống vật chủ (GVHD). Mặc dù được FDA Hoa Kỳ phê duyệt, liệu pháp này vẫn chưa được phổ biến rộng rãi.

Một khảo sát quốc tế đã xác định 17 bệnh nhân bị DGS hoàn toàn (tám trường hợp mất đoạn 22q11.2, năm trường hợp đột biến protein liên kết DNA helicase miền chromodomain 7 [CΗD7], bốn trường hợp không rõ) đã trải qua NCT từ năm 1995 đến năm 2006 9. Người hiến bao gồm người thân có HLA giống, cha mẹ bán đồng hợp (có loại bỏ tế bào T), và người hiến không liên quan phù hợp (tủy xương hoặc máu ngoại vi), và một nguồn máu cuống. Điều trị tiền ghép đã được sử dụng ở năm bệnh nhân, và phòng ngừa GVHD đã được sử dụng ở 11 bệnh nhân. GVHD đã phát triển ở chín bệnh nhân và có thể nghiêm trọng hơn ở nhóm bệnh nhân SCID này so với bệnh nhân SCID có mô tuyến ức. Tỷ lệ sống sót chung là 41 phần trăm (7 trên 17), với thời gian theo dõi trung vị là 5,8 năm (khoảng từ 4 đến 11,5 năm), và chỉ có hai bệnh nhân không gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng. Trong số 10 bệnh nhân không sống sót, nguyên nhân tử vong xảy ra ở mức trung vị bảy tháng sau ghép (khoảng từ 2 đến 18 tháng). Tỷ lệ sống sót cao hơn (năm trên bảy, 71 phần trăm) ở bệnh nhân có người hiến anh chị em có HLA giống. Các nguyên nhân tử vong phổ biến nhất là do các vấn đề liên quan đến rối loạn nền và các biến chứng từ NCT. Năm bệnh nhân khác trải qua NCT được báo cáo trong tài liệu 8,17,18,20,21. Trong số những bệnh nhân này, một người đã qua đời, hai người khỏe mạnh hai năm sau ghép, và hai người ở độ tuổi 20 vào thời điểm xuất bản.

Việc quản lý tối ưu cho bệnh nhân xác nhận hội chứng 22qDS đòi hỏi một đội ngũ đa ngành. Lý tưởng nhất, đội ngũ này nên bao gồm bác sĩ tim mạch, nội tiết, tai mũi họng hoặc phẫu thuật viên miệng và hàm mặt, nhà trị liệu ngôn ngữ/giáo dục, chuyên gia nhi khoa phát triển, và nhà miễn dịch học, mặc dù nhu cầu về các chuyên khoa phụ này phụ thuộc vào kiểu hình của bệnh nhân. Các gợi ý theo dõi bệnh nhân 22qDS đã được công bố 2,22.

Trong một nghiên cứu dọc tiền cứu, trẻ em có số lượng tế bào T CD4+ ngây thơ (CD45RA+) và tế bào T CD3+CD8+ thấp có thể được phân loại là nhóm nguy cơ cao. Nhóm bệnh nhân DGS này có nguy cơ cao mắc các nhiễm trùng gây tử vong, các hiện tượng tự miễn, và bệnh tăng sinh lympho liên quan đến virus Epstein-Barr (EBV) 31. Những dữ liệu này cho thấy bệnh nhân DGS có thể được phân tầng dựa trên việc đếm kiểu hình tế bào T, cho phép tiên lượng tốt hơn. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận quan sát này vì số lượng đối tượng còn nhỏ và có thể tồn tại các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, chẳng hạn như tràn dịch màng phổi sau can thiệp.

Nhiễm trùng xoang phổi là phổ biến và nên được điều trị tích cực bằng kháng sinh khi có chỉ định. Nhiễm trùng hô hấp tái phát cho thấy tình trạng suy giảm miễn dịch tinh tế và/hoặc các vấn đề nuốt. Việc quản lý bệnh nhân mắc các rối loạn sản xuất hoặc chức năng kháng thể được xác định là tương tự như các bệnh nhân khác bị suy giảm miễn dịch thể dịch. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong rối loạn bẩm sinh miễn dịch” và “Rối loạn bẩm sinh miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý” và “Thiếu máu miễn dịch thể dịch nguyên phát: Tổng quan”.)

Điều trị bằng globulin miễn dịch chuyên biệt sau khi tiếp xúc với tác nhân gây nhiễm trùng mà bệnh nhân chưa được miễn dịch, chẳng hạn như virus varicella zoster, được xem xét riêng. (Xem ‘Tiêm chủng’ bên dưới và “Rối loạn bẩm sinh miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”, phần ‘Globulin miễn dịch chuyên biệt’.)

Một số nghiên cứu hồi cứu đã kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của việc tiêm vắc-xin sống ở bệnh nhân 22qDS 32-38. Ví dụ:

Người ta đã đề xuất rằng vắc-xin sống có thể được tiêm an toàn cho bệnh nhân trên một tuổi nếu họ thể hiện tất cả các điều sau 7,32:

Đánh giá định kỳ mức kháng thể (mỗi 6 đến 12 tháng) và có thể cần tái miễn dịch vì việc duy trì mức kháng thể bảo vệ lâu dài có thể bị suy giảm ở bệnh nhân DGS 32.

Vắc-xin rotavirus giảm độc lực được khuyến nghị cho trẻ sơ sinh từ sáu tuần đến hai tháng tuổi. Tuy nhiên, do các báo cáo về bệnh tiêu chảy mắc phải từ vắc-xin ở trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) 39, việc tránh vắc-xin rotavirus là thận trọng đối với tất cả trẻ sơ sinh mắc DGS hoàn toàn và trẻ sơ sinh mắc DGS một phần có số lượng tế bào T thấp hơn đáng kể so với mức bình thường theo tuổi.

Tuổi thọ của trẻ sơ sinh bị DGS hoàn toàn mà không được ghép tạng là dưới một năm. Một số ít bệnh nhân đã được ghép tạng, hầu hết từ giữa những năm 1990. Hầu hết các trường hợp tử vong ở bệnh nhân ghép tạng xảy ra trong năm đầu sau ghép. Tỷ lệ sống sót tương tự (72 phần trăm) đối với ghép tuyến ức và ghép tế bào máu (NCT) với người hiến ruột có kháng nguyên bạch cầu người (HLA) tương đồng. Thời gian sống trung vị đối với những người không tử vong trong năm đầu sau ghép là khoảng năm năm. Những người sống sót lớn tuổi nhất được báo cáo ở độ tuổi 20. Tỷ lệ sống sót thấp hơn đối với HCT với các loại người hiến khác 9,13. (Xem ‘Ghép tuyến ức nuôi cấy’ ở trên và ‘Ghép tế bào máu’ ở trên.)

Tiên lượng cho bệnh nhân DGS một phần và bệnh nhân DGS hoàn toàn sống sót sau ghép phụ thuộc phần lớn vào mức độ nghiêm trọng của khuyết tật tim, mức độ suy tuyến cận giáp và sự phát triển trí tuệ. Tỷ lệ tử vong chung được tìm thấy là 8 phần trăm trong một khảo sát lớn gồm 558 bệnh nhân DGS 40. Trong hầu hết các trường hợp, tử vong xảy ra trong sáu tháng đầu đời và là thứ phát do các biến chứng liên quan đến tim.

1. Fung WL, Butcher NJ, Costain G, et al. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med 2015; 17:599.
2. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 2011; 159:332.
3. Chao PH, Chao MC, Hwang KP, Chung MY. Hypocalcemia impacts heart failure control in DiGeorge 2 syndrome. Acta Paediatr 2009; 98:195.
4. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
5. Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol 2015; 39:194.
6. In the United States, thymic transplant is performed at Duke University. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02274662?term=thymic+transplant&rank=4 (Accessed on July 16, 2019).
7. Sullivan KE. DiGeorge syndrome and chromosome 21q11.2 deletion syndrome. In: Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA (Eds), Elsevier, Philadelphia 2004. p.523.
8. Markert ML, Hummell DS, Rosenblatt HM, et al. Complete DiGeorge syndrome: persistence of profound immunodeficiency. J Pediatr 1998; 132:15.
9. Janda A, Sedlacek P, Hönig M, et al. Multicenter survey on the outcome of transplantation of hematopoietic cells in patients with the complete form of DiGeorge anomaly. Blood 2010; 116:2229.
10. Markert ML, Sarzotti M, Ozaki DA, et al. Thymus transplantation in complete DiGeorge syndrome: immunologic and safety evaluations in 12 patients. Blood 2003; 102:1121.
11. Markert ML, Boeck A, Hale LP, et al. Transplantation of thymus tissue in complete DiGeorge syndrome. N Engl J Med 1999; 341:1180.
12. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, et al. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood 2007; 109:4539.
13. Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA. Thymus transplantation. Clin Immunol 2010; 135:236.
14. Davies EG, Cheung M, Gilmour K, et al. Thymus transplantation for complete DiGeorge syndrome: European experience. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:1660.
15. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-treatment-pediatric-patients-congenital-athymia.
16. Markert ML, Gupton SE, McCarthy EA. Experience with cultured thymus tissue in 105 children. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:747.
17. Land MH, Garcia-Lloret MI, Borzy MS, et al. Long-term results of bone marrow transplantation in complete DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:908.
18. Bensoussan D, Le Deist F, Latger-Cannard V, et al. T-cell immune constitution after peripheral blood mononuclear cell transplantation in complete DiGeorge syndrome. Br J Haematol 2002; 117:899.
19. Al-Tamemi S, Mazer B, Mitchell D, et al. Complete DiGeorge anomaly in the absence of neonatal hypocalcemia and velofacial and cardiac defects. Pediatrics 2005; 116:e457.
20. Goldsobel AB, Haas A, Stiehm ER. Bone marrow transplantation in DiGeorge syndrome. J Pediatr 1987; 111:40.
21. Borzy MS, Ridgway D, Noya FJ, Shearer WT. Successful bone marrow transplantation with split lymphoid chimerism in DiGeorge syndrome. J Clin Immunol 1989; 9:386.
22. Bassett AS, Chow EW, Husted J, et al. Clinical features of 78 adults with 22q11 Deletion Syndrome. Am J Med Genet A 2005; 138:307.
23. Lichtner P, König R, Hasegawa T, et al. An HDR (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia) syndrome locus maps distal to the DiGeorge syndrome region on 10p13/14. J Med Genet 2000; 37:33.
24. Weinzimer SA, McDonald-McGinn DM, Driscoll DA, et al. Growth hormone deficiency in patients with 22q11.2 deletion: expanding the phenotype. Pediatrics 1998; 101:929.
25. Kobrynski LJ, Sullivan KE. Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 2007; 370:1443.
26. Vantrappen G, Rommel N, Cremers CW, et al. The velo-cardio-facial syndrome: the otorhinolaryngeal manifestations and implications. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1998; 45:133.
27. Losken A, Williams JK, Burstein FD, et al. Surgical correction of velopharyngeal insufficiency in children with velocardiofacial syndrome. Plast Reconstr Surg 2006; 117:1493.
28. Piliero LM, Sanford AN, McDonald-McGinn DM, et al. T-cell homeostasis in humans with thymic hypoplasia due to chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Blood 2004; 103:1020.
29. Finocchi A, Di Cesare S, Romiti ML, et al. Humoral immune responses and CD27+ B cells in children with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:382.
30. Patel K, Akhter J, Kobrynski L, et al. Immunoglobulin deficiencies: the B-lymphocyte side of DiGeorge Syndrome. J Pediatr 2012; 161:950.
31. Eberle P, Berger C, Junge S, et al. Persistent low thymic activity and non-cardiac mortality in children with chromosome 22q11.2 microdeletion and partial DiGeorge syndrome. Clin Exp Immunol 2009; 155:189.
32. Al-Sukaiti N, Reid B, Lavi S, et al. Safety and efficacy of measles, mumps, and rubella vaccine in patients with DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:868.
33. Davis CM, Kancherla VS, Reddy A, et al. Development of specific T-cell responses to Candida and tetanus antigens in partial DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1194.
34. Perez EE, Bokszczanin A, McDonald-McGinn D, et al. Safety of live viral vaccines in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Pediatrics 2003; 112:e325.
35. Moylett EH, Wasan AN, Noroski LM, Shearer WT. Live viral vaccines in patients with partial DiGeorge syndrome: clinical experience and cellular immunity. Clin Immunol 2004; 112:106.
36. Sullivan KE. Live viral vaccines in patients with DiGeorge syndrome. Clin Immunol 2004; 113:3.
37. Azzari C, Gambineri E, Resti M, et al. Safety and immunogenicity of measles-mumps-rubella vaccine in children with congenital immunodeficiency (DiGeorge syndrome). Vaccine 2005; 23:1668.
38. Hofstetter AM, Jakob K, Klein NP, et al. Live vaccine use and safety in DiGeorge syndrome. Pediatrics 2014; 133:e946.
39. Bakare N, Menschik D, Tiernan R, et al. Severe combined immunodeficiency (SCID) and rotavirus vaccination: reports to the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS). Vaccine 2010; 28:6609.
40. Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997; 34:798.