Chứng thiểu sản sụn – tóc

Giảm sản sụn-tóc (CΗN; MІM #250250) là một loạn dưỡng xương di truyền theo kiểu gen lặn tự thể. CΗH đôi khi còn được gọi là suy giảm miễn dịch kèm theo lùn thể tứ chi ngắn. Nó được gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen xử lý axit ribonucleic ty thể ribonuclease (mRNA) (RMRP) 1. Các đặc điểm phổ biến của rối loạn bao gồm chiều cao thấp; tóc mịn, thưa; mức độ suy giảm miễn dịch khác nhau; bệnh Hirschsprung (ΗD); và tính nhạy cảm với các khối u ác tính huyết học 2,3. Những người mắc CΗN có trí thông minh bình thường và đạt được các cột mốc phát triển bình thường trong suốt thời thơ ấu.

CΗN được chẩn đoán lâm sàng bằng cách quan sát tóc mịn và thường thưa ở một cá nhân có chiều cao thấp và tứ chi ngắn bất thường. Phân tích di truyền gen RMRP xác nhận chẩn đoán. Các biến chứng liên quan đến miễn dịch (suy giảm miễn dịch, ác tính và bệnh tự miễn) khiến nhiều người phải đi khám y tế sớm và là nguyên nhân chính gây tử vong sớm.

Chủ đề này sẽ xem xét bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý CΗN. Các suy giảm miễn dịch và loạn dưỡng xương hội chứng khác được thảo luận riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch hội chứng” và “Loạn dưỡng xương: Phương pháp đánh giá” và “Loạn dưỡng xương: Rối loạn cụ thể”.)

CΗN là một rối loạn hiếm gặp trong dân số chung nhưng có tỷ lệ mắc cao hơn ở các quần thể Amish Trật tự Cũ và người Phần Lan 4. Một nghiên cứu của Phần Lan ước tính tỷ lệ mắc là 1:23.000 5. Do đó, bất kỳ người nào bị thấp bé và suy giảm miễn dịch với nguồn gốc Amish hoặc Phần Lan đều nên được đánh giá về CΗN.

Tần suất mang gen của một đột biến điểm trong gen RMRP (70 A>G) được ước tính là cao tới 1/19 ở người Amish Trật tự Cũ 1.

Người Amish Trật tự Cũ là thành viên của một nhóm Anabaptist lớn hơn, nhóm này cũng bao gồm cả người Mennonite Trật tự Cũ 6. Người Anabaptist đã trốn khỏi sự đàn áp tôn giáo ở châu Âu và cuối cùng di cư đến châu Mỹ vào cuối những năm 1600. Các thành viên của giáo phái Amish Trật tự Cũ phân bố rộng rãi trên khắp Hoa Kỳ, nhưng khoảng 70% tập trung ở bốn quận: Quận Lancaster, Pennsylvania; Quận Holmes và Geauga của Ohio; và Quận LaGrange, Indiana.

CΗH là một rối loạn di truyền lặn tự thể do các biến thể gây bệnh trong gen RMRP 1,7. Gen này mã hóa thành thành phần RNA chưa được dịch mã (RNA không mã hóa dài [lnc]) của một endonuclease xử lý RNA ty thể (RNase xử lý RNA ty thể [MRP]), một phức hợp protein-RNA đóng vai trò trong quá trình xử lý RNA ribosome (rRNA) trong nhân, cắt RNA ty thể (mRNA) trong tổng hợp axit deoxyribonucleic ty thể (DNA), và cắt mRNA cyclin B2 trong kiểm soát chu kỳ tế bào.

Sản phẩm gen RMRP hoạt động như một kho dự trữ nhân cho một nhóm lnc-RNAs có hoạt tính ức chế gen 8. Các mục tiêu gen của lnc-RNAs bao gồm những mục tiêu liên quan đến chức năng tăng trưởng xương và sụn.

Biến thể gây bệnh RMRP 70 A>G xảy ra ở 30 đến 48 phần trăm bệnh nhân CΗH nhưng phổ biến hơn ở các quần thể Amish và Phần Lan bị cô lập về mặt di truyền 1,4,9-11. Nhiều biến thể gây bệnh khác trong vùng promoter và gen RMRP đã được xác định ở bệnh nhân CNN.

Tính không đồng nhất kiểu hình là rất lớn, ngay cả giữa những bệnh nhân đồng hợp tử với biến thể gây bệnh RMRP 70 A>G 3,7,12,13. Các biến thể gây bệnh RMRP làm giảm sự cắt rRNA có liên quan đến loạn sản xương, trong khi các khiếm khuyết làm giảm sự cắt mRNA có liên quan đến thiểu sản tóc, suy giảm miễn dịch và các bất thường huyết học 14. Mức độ giảm cắt rRNA hoặc mRNA tương quan với mức độ nghiêm trọng của kiểu hình.

CΗN là một rối loạn đa dạng với các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Ban đầu được cho là achondroplasia, CHN lần đầu tiên được mô tả là một thực thể lâm sàng riêng biệt trong cộng đồng Old Order Amish ở Pennsylvania bởi Victor McKusick 2.

Loạn sản phì đại (metaphyseal dysplasia), với các vùng phì đại bị xói mòn, phình ra và xơ hóa, thường ảnh hưởng đến các chi dưới. Mức độ bất thường của phì đại tương quan với tốc độ tăng trưởng và chiều cao cuối cùng 18.

Một nghiên cứu X quang chi tiết trên 82 bệnh nhân mắc CNN cho thấy sự tăng trưởng xương dài đặc biệt bất thường và tiến triển ở CHΗ 18. Trong nghiên cứu này, vẹo cột sống được ghi nhận ở 25 phần trăm bệnh nhân nói chung và 44 phần trăm người trưởng thành 18. Một loạt nghiên cứu khác gồm 100 bệnh nhân mắc CNN cho thấy tốc độ tăng trưởng chi tương đối giảm nhanh trong thời thơ ấu và giai đoạn tăng trưởng dậy thì là tối thiểu đến vắng mặt 19. Sự phát triển xương chi đặc biệt bất thường, nhưng kích thước xương trục cũng bị ảnh hưởng ở những người mắc CΗH, cho thấy sự rối loạn chức năng toàn bộ sự phát triển xương trong hội chứng này.

Phân tích nhóm nghiên cứu CHN người Phần Lan cho thấy hầu hết trẻ sơ sinh bị thấp nhưng có cân nặng bình thường so với tuổi thai 16, với những phát hiện chưa được công bố tương tự ở nhóm CΗH Amish. Chiều cao trung bình của người trưởng thành lần lượt là 131 cm (51,6 in) và 122,5 cm (48,2 in) đối với nam và nữ trong nhóm Phần Lan 20.

Tốc độ tăng trưởng nhìn chung là bình thường so với cân nặng và chiều dài. Tuy nhiên, hầu hết những người mắc CΗH không nằm trên các phân vị “bình thường”. Chu vi vòng đầu là một ngoại lệ vì các số đo và tốc độ tăng trưởng bình thường là quy tắc. Các số đo đầu dưới phân vị thứ ba hoặc những người không theo phân vị tăng trưởng bình thường nên được kiểm tra thêm ở người mắc CNΗ. (Xem “Vi cu đầu ở trẻ sơ sinh và trẻ em: Nguyên nhân và đánh giá”, phần ‘Đánh giá sau sinh’.)

Nhiều người mắc CΗH bị đau khớp và viêm khớp tiến triển do các bất thường phì đại nội tại của rối loạn. Tuy nhiên, mức độ bất thường phì đại dường như không tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh khớp triệu chứng 18. Một số bệnh nhân được hưởng lợi từ phẫu thuật thay khớp hoặc nội soi khớp, mặc dù việc phân tích toàn diện về các can thiệp này và lợi ích của chúng đối với CΗH còn thiếu.

Nhiều bất thường phòng vệ vật chủ đã được mô tả ở những người mắc CHN 3,16,25-31. Thiếu máu miễn dịch qua trung gian tế bào (thiếu máu miễn dịch kết hợp) là loại được báo cáo phổ biến nhất. Trong một loạt 108 bệnh nhân mắc CHH từ Phần Lan, 88 phần trăm bệnh nhân có bằng chứng trong ống nghiệm về miễn dịch tế bào bất thường 16. Hơn một nửa có khả năng nhạy cảm tăng cao với nhiễm trùng, và 6 phần trăm tử vong do nhiễm trùng nguyên phát. (Xem “Thiếu máu miễn dịch kết hợp: Tổng quan”.)

Nhiễm varicella gây tử vong đã được mô tả ở một số bệnh nhân 2. Tuy nhiên, nhiều người thuộc nhóm Amish đã phát triển miễn dịch tự nhiên với bệnh varicella mà không có di chứng nghiêm trọng. Bệnh nhân có thể mắc các bệnh nhiễm trùng do các sinh vật biểu thị khiếm khuyết tế bào T nghiêm trọng, chẳng hạn như viêm phổi Pneumocystis carinii (P. jirovecii), viêm phổi do cytomegalovirus, hoặc nấm miệng họng candidiasis nghiêm trọng 3.

Thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID) được biết là xảy ra trong bối cảnh CHN 32-35. SCID có thể biểu hiện theo kiểu cổ điển với tình trạng giảm bạch tế và khiếm khuyết dịch thể nghiêm trọng, với khiếm khuyết chức năng tế bào T và B nghiêm trọng, nhưng số lượng tế bào có thể định lượng, hoặc với kiểu hình hội chứng Omenn 3,7,32. (Xem “Thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Khiếm khuyết cụ thể”.)

Nhiễm trùng sinopulmonary gợi ý thiếu máu miễn dịch dịch thể cũng phổ biến ở CHH. Trong nhóm bệnh nhân Phần Lan, 35 phần trăm (7 trên 20) bệnh nhân được đánh giá theo thời gian có bằng chứng thiếu máu miễn dịch dịch thể, thường gặp nhất là thiếu immunoglobulin A (IgA). Một số bệnh nhân bị giảm globulin máu cần thay thế immunoglobulin. (Xem “Thiếu máu miễn dịch dịch thể nguyên phát: Tổng quan”.)

Việc phân biệt giữa các dạng thiếu máu miễn dịch nặng và mức độ vừa phải hơn ở CHN là khó và thường không thể xác định bằng các phương pháp xét nghiệm thông thường. Tuy nhiên, những người mắc CHN bị giảm bạch huyết nặng và khiếm khuyết immunoglobulin nên được coi là có nguy cơ cao bị nhiễm trùng. Một đặc điểm gây nhầm lẫn bổ sung là nhiều bệnh nhân mắc CHH bị giảm bạch huyết nhưng không bị nhiễm trùng tái phát 3.

Những người mắc CHN cũng có khuynh hướng đặc biệt phát triển ung thư tế bào đáy 27,37. Trong nhóm bệnh nhân Phần Lan được mô tả ở trên, thêm 10 bệnh nhân mắc ung thư tế bào đáy da, với số lượng dự kiến là 0,3 trường hợp cho dân số 37. (Xem “Ung thư tế bào đáy: Dịch tễ học, sinh bệnh học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Hầu hết mọi người mắc CNH đều có một số xét nghiệm miễn dịch bất thường. Tuy nhiên, không có mô hình rõ ràng về suy giảm miễn dịch ở những người mắc CNH 3,13,22,49-51. Số lượng tế bào lympho tuyệt đối và số lượng tế bào T theo tuổi thường thấp, phản ứng quá mẫn chậm thường bị suy giảm, và giảm bạch cầu trung tính cũng được báo cáo 3. Sự tăng sinh tế bào lympho với mitogen thường dưới mức tối ưu so với nhóm đối chứng 3. Tuy nhiên, sự tăng sinh bất thường trong ống nghiệm và giảm lympho không nhất thiết cho thấy một cá nhân cụ thể sẽ bị suy giảm miễn dịch nặng. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”.)

Chiều dài telomere ngắn hơn đáng kể ở tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) của bệnh nhân CNN 52,53. Cơ chế liên kết cân bằng telomere và chức năng xử lý RNA ty thể ribonuclease (RMRP) chưa rõ. Phát hiện này có thể liên quan đến các suy giảm tăng sinh và giảm tế bào đã đề cập ở trên trong tình trạng này. Xét nghiệm chiều dài telomere là một dấu ấn sinh học tiềm năng cho suy giảm miễn dịch tế bào có thể được thực hiện sau khi chẩn đoán CNH.

Thiếu hụt kháng thể cũng phổ biến ở bệnh nhân CHH 3,54. Hạ gammaglobulin máu có thể thoáng qua hoặc kéo dài suốt đời. Thiếu IgA chọn lọc được mô tả ở một số bệnh nhân và có thể là dấu hiệu của suy giảm miễn dịch nặng ở CHH 3. Một cá nhân bị thiếu hụt hơn một loại immunoglobulin nên được coi là có nguy cơ cao mắc các biến chứng nhiễm trùng. Các khiếm khuyết miễn dịch dịch thể, bao gồm thiếu hụt kháng thể đặc hiệu, có thể xảy ra một mình hoặc kết hợp với các khiếm khuyết tế bào 55. Trong trường hợp sau, chẩn đoán tạm thời là suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCID) cho đến khi có bằng chứng ngược lại. (Xem “Thiếu hụt miễn dịch dịch thể nguyên phát: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Thiếu máu cũng phổ biến ở những người mắc CNN và có thể cần ghép tế bào máu (NCT) cho trường hợp tủy xương suy giảm 55. Một nghiên cứu hồi cứu trên 88 bệnh nhân cho thấy tiền sử thiếu máu hồng cầu to hoặc bình thường ở 73 phần trăm trong những năm thời thơ ấu 56. Thiếu máu nặng hiếm gặp; tuy nhiên, thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) và hội chứng Diamond-Blackfan được báo cáo trong bối cảnh CNH 3,25,49. Giảm tiểu cầu cũng được báo cáo. (Xem “Tổng quan về nguyên nhân thiếu máu ở trẻ em do giảm sản xuất hồng cầu”.)

Các phát hiện lâm sàng về tình trạng lùn tứ chi và tóc mịn mà không có biểu hiện của loạn dưỡng xương khác cho thấy chẩn đoán CHH. Do đó, tất cả những người bị lùn tứ chi và có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về suy giảm miễn dịch nên được đánh giá về khả năng mắc CHH. Chẩn đoán này có khả năng xảy ra ở bệnh nhân bị thấp chiều cao và có nguồn gốc từ người Phần Lan hoặc Amish Old Order. Phân tích các biến thể trình tự RMRP có thể xác nhận chẩn đoán ở bệnh nhân bị loạn dưỡng xương và các phát hiện lâm sàng liên quan 1,4.

Một số trẻ sơ sinh mắc CHH được đưa đến cơ sở y tế thông qua sàng lọc sơ sinh dựa trên vòng cắt bỏ thụ thể tế bào T (TREC) 57,58. Những trẻ sơ sinh này có thể mắc các bệnh nhiễm trùng do vi-rút giai đoạn sớm không được loại bỏ và gây tử vong. Do đó, tất cả trẻ sơ sinh mắc CHH có kết quả sàng lọc sơ sinh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) bất thường đều được giả định là bị thiếu hụt tế bào T có ý nghĩa lâm sàng và nên được đánh giá về khả năng ghép tế bào máu (NCT). (Xem “Sàng lọc sơ sinh các bệnh di truyền về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Các phát hiện X-quang hữu ích trong quá trình đánh giá một cá nhân nghi ngờ bị loạn dưỡng xương. Các đầu phì đại là bất thường ở CHN và xuất hiện dưới dạng bề mặt không đều, có vết lõm (hình ảnh 1) có thể chứa các khu vực g trên phim X-quang thường quy 18. Những thay đổi ở phì đại khác nhau tùy thuộc vào xương được nghiên cứu nhưng luôn bất thường ở một cá nhân mắc CHN.

Chẩn đoán phân biệt của CNH bao gồm các loạn dưỡng xương tự thể thoái gen lặn khác và các rối loạn chiều cao thấp có hoặc không có rối loạn chức năng miễn dịch. Thường thì, các tình trạng sau đây không thể phân biệt được với nhau ban đầu ở trẻ sơ sinh; do đó, việc tham khảo ý kiến của nhà di truyền học lâm sàng là cần thiết khi nghi ngờ loạn dưỡng xương. (Xem “Loạn dưỡng xương: Phương pháp đánh giá” và “Loạn dưỡng xương: Các rối loạn cụ thể”.)

Việc quản lý tối ưu bệnh CΗH, tương tự như bất kỳ bệnh di truyền phức tạp nào, đòi hỏi một cơ sở y tế tại nhà nơi bệnh nhân có thể được khám kịp thời khi bị bệnh cấp tính, được quản lý theo chiều dài cho các vấn đề mạn tính, và được theo dõi các vấn đề đa dạng liên quan đến hội chứng này. Việc theo dõi tình trạng suy giảm miễn dịch, ác tính và bệnh tự miễn là quan trọng đối với tất cả những người mắc CΗN và nên là một phần của mọi lần khám lâm sàng.

Theo ý kiến của tác giả, các giá trị cắt rõ ràng không thể phân biệt đáng tin cậy cá nhân có khả năng miễn dịch mắc CNH trong vòng sáu tháng đầu đời, mặc dù bệnh nhân suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) có thể được xác định. Vắc xin sống không được tiêm cho bệnh nhân nghi ngờ SCID. Tác giả theo dõi tất cả trẻ sơ sinh mắc CNH và không có bằng chứng SCID cho đến ít nhất một tuổi để xác nhận rằng không có bằng chứng rõ ràng về suy giảm miễn dịch kết hợp hoặc rối loạn tế bào T (tức là, bệnh nhân có khả năng miễn dịch) trước khi tiêm vắc xin virus sống giảm độc lực. Một nghiên cứu trên bệnh nhân Phần Lan mắc CNH báo cáo không có biến cố bất lợi nào ở 50 bệnh nhân được tiêm vắc xin sống, cho thấy một số người có thể an toàn tiêm vắc xin sống 61. Các loại vắc xin định kỳ khác được khuyến nghị cho những người mắc CNH theo lịch trình tiêu chuẩn. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý” và “Tiêm chủng tiêu chuẩn cho trẻ em và thanh thiếu niên: Tổng quan”, phần ‘Lịch trình định kỳ’.)

Theo dõi tăng trưởng ở CΗH là rất cần thiết. Biểu đồ tăng trưởng dành riêng cho CΗN chưa sẵn có, nhưng theo dõi bằng biểu đồ tăng trưởng tiêu chuẩn vẫn hữu ích để đảm bảo sự tiến triển ổn định. Tăng trưởng đầu chậm hoặc giảm không điển hình ở CNH và cần được đánh giá thêm. (Xem “Vi chzy ở trẻ sơ sinh và trẻ em: Nguyên nhân và đánh giá”, phần ‘Đánh giá sau sinh’ và “Các kiểu tăng trưởng bình thường ở trẻ sơ sinh và trẻ tiền dậy thì”, phần ‘Đánh giá tăng trưởng’.)

Vì người lớn có thể xuất hiện tình trạng giãn phế quản nặng 41, chúng tôi khuyến nghị theo dõi định kỳ các bệnh phổi tắc nghẽn bằng đo phế dung và/hoặc kiểm tra chức năng phổi. Bất kỳ nhiễm trùng phổi mạn tính hoặc bất thường đáng kể nào về chức năng phổi đều cần được điều tra thêm bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) ngực.

Theo dõi bệnh cơ xương khớp, chẳng hạn như vẹo cột sống, genu và varus mắt cá chân có triệu chứng, và viêm khớp khi lớn tuổi, nên là một phần của các đánh giá định kỳ đối với bệnh nhân CΗH. Có thể cần điều chỉnh phẫu thuật cho vẹo cột sống có triệu chứng hoặc viêm khớp khớp lớn. Một số bệnh nhân được hưởng lợi từ phẫu thuật thay khớp hoặc nội soi khớp, mặc dù vẫn còn thiếu phân tích toàn diện về các can thiệp này và lợi ích của chúng đối với CΗH.

Những người mắc CNH có trí thông minh bình thường và đạt được các cột mốc phát triển bình thường trong suốt thời thơ ấu. Tuổi thọ có thể bị rút ngắn ở bệnh nhân mắc CNH do suy giảm miễn dịch đáng kể thời thơ ấu hoặc u lympho và bệnh bạch cầu khi trưởng thành. Viêm phế quản nặng cũng có thể làm giảm đáng kể tuổi thọ của những người mắc CNH 41. Phân tích 120 bệnh nhân CNH Phần Lan từ năm 1971 đến năm 1995 cho thấy tỷ lệ tử vong tiêu chuẩn (SMR; tỷ lệ tử vong quan sát được so với dự kiến) là 380 đối với các biến chứng nhiễm trùng thời thơ ấu (dưới 14 tuổi) và SMR là 52 đối với các khối u ác tính về máu ở những người trên 15 tuổi 24. Theo dõi mở rộng nhóm bệnh nhân Phần Lan (n = 123) báo cáo bệnh nhân sống đến thập kỷ thứ bảy, cho thấy rằng thời gian sống bình thường là điều có thể đối với những người mắc CNH 37.

1. Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, et al. Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human disease, cartilage-hair hypoplasia. Cell 2001; 104:195.
2. MCKUSICK VA, ELDRIDGE R, HOSTETLER JA, et al. DWARFISM IN THE AMISH. II. CARTILAGE-HAIR HYPOPLASIA. Bull Johns Hopkins Hosp 1965; 116:285.
3. Rider NL, Morton DH, Puffenberger E, et al. Immunologic and clinical features of 25 Amish patients with RMRP 70 A–>G cartilage hair hypoplasia. Clin Immunol 2009; 131:119.
4. Ridanpää M, Jain P, McKusick VA, et al. The major mutation in the RMRP gene causing CHH among the Amish is the same as that found in most Finnish cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2003; 121C:81.
5. Mäkitie O. Cartilage-hair hypoplasia in Finland: epidemiological and genetic aspects of 107 patients. J Med Genet 1992; 29:652.
6. Kraybill D. Concise Encyclopedia of Amish, Brethren, Hutterites and Mennonites, Johns Hopkins Universtiy Press, Baltimore 2010.
7. Roifman CM, Gu Y, Cohen A. Mutations in the RNA component of RNase mitochondrial RNA processing might cause Omenn syndrome. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:897.
8. Rogler LE, Kosmyna B, Moskowitz D, et al. Small RNAs derived from lncRNA RNase MRP have gene-silencing activity relevant to human cartilage-hair hypoplasia. Hum Mol Genet 2014; 23:368.
9. Ridanpää M, Sistonen P, Rockas S, et al. Worldwide mutation spectrum in cartilage-hair hypoplasia: ancient founder origin of the major70A–>G mutation of the untranslated RMRP. Eur J Hum Genet 2002; 10:439.
10. Bonafé L, Dermitzakis ET, Unger S, et al. Evolutionary comparison provides evidence for pathogenicity of RMRP mutations. PLoS Genet 2005; 1:e47.
11. Hermanns P, Tran A, Munivez E, et al. RMRP mutations in cartilage-hair hypoplasia. Am J Med Genet A 2006; 140:2121.
12. Hirose Y, Nakashima E, Ohashi H, et al. Identification of novel RMRP mutations and specific founder haplotypes in Japanese patients with cartilage-hair hypoplasia. J Hum Genet 2006; 51:706.
13. Notarangelo LD, Roifman CM, Giliani S. Cartilage-hair hypoplasia: molecular basis and heterogeneity of the immunological phenotype. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:534.
14. Thiel CT, Mortier G, Kaitila I, et al. Type and level of RMRP functional impairment predicts phenotype in the cartilage hair hypoplasia-anauxetic dysplasia spectrum. Am J Hum Genet 2007; 81:519.
15. Mäkitie O. [Cartilage-hair hypoplasia–a Finnish growth disorder]. Duodecim 1993; 109:1638.
16. Mäkitie O, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia–clinical manifestations in 108 Finnish patients. Eur J Pediatr 1993; 152:211.
17. Riley P Jr, Weiner DS, Leighley B, et al. Cartilage hair hypoplasia: characteristics and orthopaedic manifestations. J Child Orthop 2015; 9:145.
18. Mäkitie O, Marttinen E, Kaitila I. Skeletal growth in cartilage-hair hypoplasia. A radiological study of 82 patients. Pediatr Radiol 1992; 22:434.
19. Mäkitie O, Perheentupa J, Kaitila I. Growth in cartilage-hair hypoplasia. Pediatr Res 1992; 31:176.
20. Mäkitie O, Sulisalo T, de la Chapelle A, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia. J Med Genet 1995; 32:39.
21. Mäkitie O, Heikkinen M, Kaitila I, Rintala R. Hirschsprung's disease in cartilage-hair hypoplasia has poor prognosis. J Pediatr Surg 2002; 37:1585.
22. Lux SE, Johnston RB Jr, August CS, et al. Chronic neutropenia and abnormal cellular immunity in cartilage-hair hypoplasia. N Engl J Med 1970; 282:231.
23. Coupe RL, Lowry RB. Abnormality of the hair in cartilage-hair hypoplasia. Dermatologica 1970; 141:329.
24. Mäkitie O, Pukkala E, Kaitila I. Increased mortality in cartilage-hair hypoplasia. Arch Dis Child 2001; 84:65.
25. Ashby GH, Evans DI. Cartilage hair hypoplasia with thrombocytopenic purpura, autoimmune haemolytic anaemia and cell-mediated immunodeficiency. J R Soc Med 1986; 79:113.
26. Bailly-Botuha C, Jaubert F, Taam RA, et al. Diffuse lymphoplasmacytic bronchiolitis in cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 2008; 152:429.
27. Eisner JM, Russell M. Cartilage hair hypoplasia and multiple basal cell carcinomas. J Am Acad Dermatol 2006; 54:S8.
28. Ferber B, Bruckheimer E, Schlesinger Y, et al. Kingella kingae endocarditis in a child with hair-cartilage hypoplasia. Pediatr Cardiol 1997; 18:445.
29. Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Susceptibility to infections and in vitro immune functions in cartilage-hair hypoplasia. Eur J Pediatr 1998; 157:816.
30. Polmar SH, Pierce GF. Cartilage hair hypoplasia: immunological aspects and their clinical implications. Clin Immunol Immunopathol 1986; 40:87.
31. Saulsbury FT, Winkelstein JA, Davis LE, et al. Combined immunodeficiency and vaccine-related poliomyelitis in a child with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 1975; 86:868.
32. Buckley RH, Schiff SE, Schiff RI, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for the treatment of severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 1999; 340:508.
33. Castigli E, Irani AM, Geha RS, Chatila T. Defective expression of early activation genes in cartilage-hair hypoplasia (CHH) with severe combined immunodeficiency (SCID). Clin Exp Immunol 1995; 102:6.
34. Guggenheim R, Somech R, Grunebaum E, et al. Bone marrow transplantation for cartilage-hair-hypoplasia. Bone Marrow Transplant 2006; 38:751.
35. Steele RW, Britton HA, Anderson CT, Kniker WT. Severe combined immunodeficiency with cartilage-hair hypoplasa: in vitro response to thymosin and attempted reconstitution. Pediatr Res 1976; 10:1003.
36. Mäkitie O, Pukkala E, Teppo L, Kaitila I. Increased incidence of cancer in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 1999; 134:315.
37. Taskinen M, Ranki A, Pukkala E, et al. Extended follow-up of the Finnish cartilage-hair hypoplasia cohort confirms high incidence of non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma. Am J Med Genet A 2008; 146A:2370.
38. Kukkola HL, Utriainen P, Huttunen P, et al. Lymphomas in cartilage-hair hypoplasia – A case series of 16 patients reveals advanced stage DLBCL as the most common form. Front Immunol 2022; 13:1004694.
39. Biggs CM, Kostjukovits S, Dobbs K, et al. Diverse Autoantibody Reactivity in Cartilage-Hair Hypoplasia. J Clin Immunol 2017; 37:508.
40. Vakkilainen S, Mäkitie R, Klemetti P, et al. A Wide Spectrum of Autoimmune Manifestations and Other Symptoms Suggesting Immune Dysregulation in Patients With Cartilage-Hair Hypoplasia. Front Immunol 2018; 9:2468.
41. Toiviainen-Salo S, Kajosaari M, Piilonen A, Mäkitie O. Patients with cartilage-hair hypoplasia have an increased risk for bronchiectasis. J Pediatr 2008; 152:422.
42. Kostjukovits S, Klemetti P, Föhr A, et al. High prevalence of bronchiectasis in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:375.
43. Vakkilainen S, Klemetti P, Martelius T, et al. Pulmonary Follow-Up Imaging in Cartilage-Hair Hypoplasia: a Prospective Cohort Study. J Clin Immunol 2021; 41:1064.
44. Holopainen E, Vakkilainen S, Mäkitie O. Gynecologic health in cartilage-hair hypoplasia: A survey of 26 adult females. Am J Med Genet A 2019; 179:190.
45. Holopainen E, Vakkilainen S, Mäkitie O. Gynecologic assessment of 19 adult females with cartilage-hair hypoplasia – high rate of HPV positivity. Orphanet J Rare Dis 2018; 13:207.
46. Holopainen E, Vakkilainen S, Mäkitie O. Outcomes of 42 pregnancies in 14 women with cartilage-hair hypoplasia: a retrospective cohort study. Orphanet J Rare Dis 2020; 15:326.
47. Moshous D, Meyts I, Fraitag S, et al. Granulomatous inflammation in cartilage-hair hypoplasia: risks and benefits of anti-TNF-α mAbs. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:847.
48. Kavadas FD, Giliani S, Gu Y, et al. Variability of clinical and laboratory features among patients with ribonuclease mitochondrial RNA processing endoribonuclease gene mutations. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1178.
49. Harris RE, Baehner RL, Gleiser S, et al. Cartilage-hair hypoplasia, defective T-cell function, and Diamond-Blackfan anemia in an Amish child. Am J Med Genet 1981; 8:291.
50. Mäkitie O, Juvonen E, Dunkel L, et al. Anemia in children with cartilage-hair hypoplasia is related to body growth and to the insulin-like growth factor system. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:563.
51. Ranki A, Perheentupa J, Andersson LC, Häyry P. In vitro T- and B-cell reactivity in cartilage hair hypoplasia. Clin Exp Immunol 1978; 32:352.
52. Aubert G, Strauss KA, Lansdorp PM, Rider NL. Defects in lymphocyte telomere homeostasis contribute to cellular immune phenotype in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:1120.
53. Kostjukovits S, Degerman S, Pekkinen M, et al. Decreased telomere length in children with cartilage-hair hypoplasia. J Med Genet 2017; 54:365.
54. Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Deficiency of humoral immunity in cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 2000; 137:487.
55. Kostjukovits S, Klemetti P, Valta H, et al. Analysis of clinical and immunologic phenotype in a large cohort of children and adults with cartilage-hair hypoplasia. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:612.
56. Mäkitie O, Rajantie J, Kaitila I. Anaemia and macrocytosis–unrecognized features in cartilage-hair hypoplasia. Acta Paediatr 1992; 81:1026.
57. Rider NL, Baylor College of Medicine, 2019, personal communication.
58. Scott EM, Chandra S, Li J, et al. Abnormal Newborn Screening Follow-up for Severe Combined Immunodeficiency in an Amish Cohort with Cartilage-Hair Hypoplasia. J Clin Immunol 2020; 40:321.
59. MCKUSICK VA, EGELAND JA, ELDRIDGE R, KRUSEN DE. DWARFISM IN THE AMISH I. THE ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME. Bull Johns Hopkins Hosp 1964; 115:306.
60. Ruiz-Perez VL, Tompson SW, Blair HJ, et al. Mutations in two nonhomologous genes in a head-to-head configuration cause Ellis-van Creveld syndrome. Am J Hum Genet 2003; 72:728.
61. Vakkilainen S, Kleino I, Honkanen J, et al. The Safety and Efficacy of Live Viral Vaccines in Patients With Cartilage-Hair Hypoplasia. Front Immunol 2020; 11:2020.
62. Berthet F, Siegrist CA, Ozsahin H, et al. Bone marrow transplantation in cartilage-hair hypoplasia: correction of the immunodeficiency but not of the chondrodysplasia. Eur J Pediatr 1996; 155:286.
63. Bordon V, Gennery AR, Slatter MA, et al. Clinical and immunologic outcome of patients with cartilage hair hypoplasia after hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2010; 116:27.
64. Ip W, Gaspar HB, Kleta R, et al. Variable phenotype of severe immunodeficiencies associated with RMRP gene mutations. J Clin Immunol 2015; 35:147.
65. Guðmundsdóttir ES, Bjarnason G, Magnússon J. [Hirschprung' disease in Iceland 1969-1998.]. Laeknabladid 2001; 87:987.