dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Thiếu hụt Adenosine deaminase 2 (DADA2)

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Thiếu hụt adenosine deaminase 2 (DADA2) là một bệnh tự viêm di truyền lặn hiếm gặp, đặc trưng bởi tình trạng viêm hệ thống, viêm mạch, đột quỵ khởi phát sớm, giảm tế bào máu và suy giảm miễn dịch. Ban đầu được nhận dạng là một dạng viêm mạch hệ thống đơn gen giống viêm mạch thắt đa cục (PAN), DADA2 gây ra bởi các biến thể gây bệnh hai alen trong gen adenosine deaminase 2 (ADA2; trước đây được gọi là CECR1) trên nhiễm sắc thể 22q11 1,2. Phổ lâm sàng của DADA2 rất rộng, và các biểu hiện có thể khác nhau ngay cả giữa các thành viên trong gia đình có cùng kiểu gen 3,4. DADA2 cũng có thể biểu hiện dưới dạng suy tủy và suy giảm miễn dịch, có hoặc không có các đặc điểm viêm và viêm mạch.

Các chủ đề bổ sung bao gồm các bệnh tự viêm cụ thể khác:

(Xem “Sốt Địa Trung Hải gia đình: Dịch tễ học, di truyền và bệnh sinh” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán sốt Địa Trung Hải gia đình” và “Quản lý sốt Địa Trung Hải gia đình”.)

(Xem “Hội chứng chu kỳ liên quan đến cryopyrin và các rối loạn liên quan”.)

(Xem “Hội chứng Hyperimmunoglobulin D: Sinh lý bệnh” và “Hội chứng Hyperimmunoglobulin D: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Hội chứng Hyperimmunoglobulin D: Quản lý”.)

(Xem “Hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u-1 (TRAPS)”.)

(Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian inflammasome và các cytokine họ IL-1 liên quan (inflammasomopathies)”.)

(Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”.)

(Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian NFkB và/hoặc hoạt động TNF bất thường”.)

(Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian các cơ chế khác nhau”.)

Thảo luận chung về các bệnh tự viêm có sẵn riêng, cũng như các chủ đề về phân loại và chẩn đoán di truyền các lỗi bẩm sinh về miễn dịch:

(Xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”.)

(Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Phân loại”.)

(Xem “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm”.)

DỊCH TỄ HỌC

Hơn 600 trường hợp DADA2 đã được công bố trong tài liệu kể từ lần mô tả đầu tiên về hội chứng này vào năm 2014. Tần số mang gen các biến thể ADA2 gây hại được ước tính là 1 trên 236 người trên toàn thế giới dựa trên chú thích chức năng của các biến thể quần thể trong Cơ sở Dữ liệu Tổng hợp Bộ Gen (gnomAD) 5. Theo đó, tỷ lệ mắc bệnh được dự kiến là khoảng 1 trên 222.000 người. Tần số mang gen và tỷ lệ mắc bệnh khác biệt đáng kể giữa các quần thể khác nhau. (Xem ‘Di truyền học’ bên dưới.)

Trong số 48 trẻ em châu Âu mắc viêm mạch khởi phát sớm, 15 trường hợp (31 phần trăm) được phát hiện mắc DADA2 6. Sàng lọc bệnh nhân trưởng thành mắc viêm mạch thắt đa mạch (PAN) cho thấy 4 trên 108 trường hợp (3,4 phần trăm) mang các biến thể ADA2 gây bệnh hai alen, và một số trường hợp khác mang một biến thể gây bệnh đơn lẻ 7. Ngược lại, DADA2 không được tìm thấy ở 1107 bệnh nhân mắc viêm mạch hạt với viêm đa mạch hoặc viêm mạch đa mạch hiển vi 7. (Xem ‘Viêm mạch’ bên dưới.)

Trong một khảo sát bộ gen của bệnh nhân thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA), 9 trên 472 trường hợp (2 phần trăm) mang các biến thể ADA2 gây bệnh hai alen trong trường hợp không có đột biến gen protein ribosome liên quan đến DBA 8. (Xem ‘Suy tủy xương’ bên dưới.)

DI TRUYỀN HỌC

DADA2 được di truyền lặn, và khoảng một nửa số trường hợp là do các biến thể gây bệnh dị hợp tử phức hợp 9. Các biến thể gây bệnh này đã được mô tả trong tất cả các exon và miền chức năng của ADA2. Tuy nhiên, giống như hầu hết các bệnh viêm tự miễn đơn gen, DADA2 thể hiện tính xuyên thấu không hoàn chỉnh (không phải tất cả bệnh nhân mang đột biến đều mắc bệnh lâm sàng) 10,11.

Các biến thể missense ADA2 chiếm phần lớn các đột biến liên quan đến bệnh, đặc biệt trong các trường hợp có kiểu hình viêm mạch. Các biến thể mất chức năng (nonsense và chèn/mất đoạn gây dịch chuyển khung) thường được tìm thấy ở bệnh nhân bị suy giảm máu nghiêm trọng do suy tủy xương. Các nghiên cứu đặc trưng hóa biến thể DADA2 trong ống nghiệm cho thấy một gradient chức năng còn sót lại, với sự vắng mặt hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn protein chức năng tương quan với bệnh máu (thường không có viêm mạch), trong khi việc giữ lại một số protein chức năng tương quan với nguy cơ đột quỵ và các biểu hiện viêm mạch khác 12,13. (Xem bên dưới ‘Viêm mạch’ và ‘Suy tủy xương’ và ‘Điều trị’.)

Biến thể gây bệnh phổ biến nhất liên quan đến DADA2, p.Gly47Arg (G47R), được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân từ Thổ Nhĩ Kỳ, Israel và Nam Á. Những người có đột biến G47R đồng hợp thường biểu hiện kiểu hình viêm mạch giống viêm đa động mạch ổ nút (PAN) 14,15. Ở người châu Âu, biến thể DADA2 phổ biến nhất là p.Arg169Gln (R169Q). Biến thể này có khả năng có nguồn gốc từ Bắc Âu, với tần suất mang cao nhất (1 trên 160) được tìm thấy ở Phần Lan. Bệnh nhân có R169Q đồng hợp thể hiện các đặc điểm biến đổi của viêm mạch, khuyết tật máu nghiêm trọng và/hoặc suy giảm miễn dịch 4,16.

DADA2 là một bệnh di truyền lặn tự thể, và do đó người mang một biến thể gây bệnh thường được kỳ vọng là khỏe mạnh. Tuy nhiên, đã có mô tả về những người mang gen có các đặc điểm của DADA2, bao gồm sốt không rõ nguyên nhân, loét miệng, giảm gamaglobulin máu và các bất thường miễn dịch nhẹ 6,17-19. Tác động nhân quả của các biến thể ADA2 dị hợp tử ở những cá nhân này là hợp lý nhưng chưa được chứng minh. Hiện chưa có nghiên cứu lịch sử tự nhiên nào để hiểu tác động của một biến thể ADA2 gây bệnh đơn lẻ đối với sức khỏe.

SINH ĐỘNG SINH

ADA2 là một trong hai enzyme xúc tác chuyển đổi adenosine tự do thành inosine. Enzyme nội bào chính chịu trách nhiệm chức năng này là adenosine deaminase 1 (ADA1). Thiếu hụt ADA1 dẫn đến tích tụ các sản phẩm chuyển hóa độc hại làm suy giảm khả năng sống sót của tế bào lympho và biểu hiện dưới dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) T-âm tính, B-âm tính, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) âm tính (xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”). Ngược lại, ADA2 là một protein ngoại bào được sản xuất ưu tiên bởi các monocyte, đại thực bào và tế bào tua gai, mặc dù ADA1 cũng có thể hiện diện ngoại bào do sự luân chuyển và ly giải hồng cầu 20,21.

Vẫn chưa rõ liệu DADA2 phản ánh sự mất hoạt động enzyme hay một cơ chế khác, đặc biệt vì hoạt tính adenosine deaminase của ADA2 yếu hơn 100 lần so với ADA1 do ái lực thấp hơn với adenosine 20. Sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại deoxyadenosine và deoxyadenosine triphosphate thấy trong ADA-SCID không được quan sát thấy ở DADA2, cho thấy vai trò sinh lý không dư thừa của ADA1 và ADA2.

Một số giả thuyết đã được đề xuất để giải thích sinh lý bệnh của DADA2 22. ADA2 thúc đẩy sự tăng sinh tế bào T độc lập với hoạt tính enzyme của nó và cũng tăng cường sự biệt hóa của monocyte thành đại thực bào 23,24. Các monocyte từ bệnh nhân DADA2 thể hiện kiểu hình M1 tiền viêm với sự biệt hóa bị suy giảm của đại thực bào điều biến miễn dịch M2 1. Những quan sát này cho thấy bệnh do khiếm khuyết nội tại trong sinh học của monocyte/đại thực bào. Một cách khác, viêm có thể phát sinh do thất bại trong việc phân hủy adenosine ngoại bào ở cấp độ mô, kích hoạt bạch cầu trung tính giải phóng các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (NETs) kích thích miễn dịch, sau đó kích thích đại thực bào sản xuất yếu tố hoại tử khối u (TNF) 25.

TNF đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy tình trạng viêm hệ thống và viêm mạch máu trong DADA2, được phản ánh qua hiệu quả ức chế TNF trong việc ngăn ngừa đột quỵ tái phát 26. Interferon loại I cũng có thể đóng vai trò, như được gợi ý bởi việc phát hiện dấu hiệu interferon bằng hồ sơ biểu hiện gen của máu ngoại vi 27-29. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ADA2 có thể đóng vai trò là chất điều chỉnh trực tiếp việc sản xuất interferon bằng cách điều chỉnh mức adenosine hoặc là một nuclease lysosome điều chỉnh việc sản xuất interferon được cảm ứng bởi các axit nucleic nội sinh 30,31. Tuy nhiên, kiểu hình lâm sàng của DADA2 phần lớn khác biệt so với các bệnh interferon loại I (xem “Các bệnh viêm tự thân qua trung gian sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”). Dấu hiệu interferon có mặt trong tất cả các kiểu hình bệnh, bao gồm cả bệnh nhân tiền triệu 32. Do đó, liệu các cytokine kháng vi-rút này có đóng góp vào sinh lý bệnh của DADA2 hay không vẫn chưa rõ.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Kiểu hình

Bốn kiểu hình bệnh chính đã được thiết lập vào năm 2023 bởi Tuyên bố Đồng thuận Quốc tế về DADA2: viêm mạch/viêm, huyết học, suy giảm miễn dịch và tiền triệu 33. DADA2 ban đầu được xác định là một dạng viêm mạch toàn thân đơn gen ảnh hưởng đến các mạch máu cỡ trung bình và nhỏ (hình 1). Kiểu hình viêm mạch này chiếm hầu hết các trường hợp trong tài liệu và vẫn là biểu hiện phổ biến hơn của DADA2. Một kiểu hình thứ hai được đặc trưng bởi suy tủy xương đã được nhận biết sau này. Mặc dù đôi khi quan sát thấy viêm mạch và giảm tế bào máu chồng chéo, hầu hết bệnh nhân thể hiện sự ưu thế rõ rệt của một kiểu hình hơn kiểu hình khác, phù hợp với sự khác biệt giữa hai biểu hiện này về kiểu gen (xem ‘Di truyền học’ ở trên) và đáp ứng điều trị (xem ‘Điều trị’ ở dưới). Suy giảm miễn dịch sâu và nhiễm trùng tái phát là những đặc điểm chính ở một nhóm nhỏ bệnh nhân DADA2, nhưng suy giảm miễn dịch dịch thể nhẹ cũng phổ biến ở bệnh nhân có kiểu hình viêm mạch/viêm và huyết học 1,12. Một số bệnh nhân DADA2 là tiền triệu, không có viêm, giảm tế bào máu hoặc suy giảm miễn dịch triệu chứng. Những cá nhân này thường được xác định bằng cách sàng lọc anh chị em của các trường hợp đã được xác nhận.

Tuổi khi xuất hiện bệnh

Hầu hết bệnh nhân biểu hiện các dấu hiệu bệnh lần đầu trong thời thơ ấu, với độ tuổi khởi phát trung bình từ năm đến bảy tuổi; khoảng 25 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán trước một tuổi và 77 phần trăm vào năm 10 tuổi 34,35. Bệnh nhân DADA2 bị thiếu máu hồng cầu thuần túy và suy tủy xương có xu hướng xuất hiện sớm hơn, thường là trong giai đoạn sơ sinh, trong khi việc xuất hiện muộn phổ biến ở bệnh nhân viêm mạch và viêm hệ thống 12. Với nhận thức ngày càng tăng về DADA2 và sự sẵn có lớn hơn của các xét nghiệm chẩn đoán, các trường hợp mới ngày càng được nhận biết ở người lớn, với chẩn đoán muộn nhất là thập kỷ thứ bảy của cuộc đời 14,36,37. Không rõ những yếu tố nào gây ra sự khởi phát bệnh 10,11.

Viêm mạch

Viêm thành mạch dẫn đến hẹp, hình thành phình mạch và vỡ gây ra các biểu hiện đặc hiệu cơ quan của DADA2 (hình 1). Viêm mạch có thể ảnh hưởng đến da, dây thần kinh sọ, dây thần kinh ngoại biên, các ngón tay, thận, ruột và thậm chí tinh hoàn, với các đặc điểm bệnh lý không thể phân biệt được với viêm đa động mạch ổ nút (PAN) 1,2,6,38.

Thần kinh – Viêm mạch máu đặc trưng nhất liên quan đến hệ thần kinh trung ương (CNS), dẫn đến các cơn đột quỵ tái phát, có thể là thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết, thường bắt đầu từ thời thơ ấu 1. Đột quỵ được báo cáo ở khoảng một phần ba bệnh nhân DADA2 và có thể là dấu hiệu khởi phát ban đầu 34,35,39. Nguy cơ đột quỵ dường như cao hơn ở bệnh nhân được chẩn đoán DADA2 trong thời thơ ấu, nhưng đột quỵ khởi phát ở người lớn cũng đã được báo cáo 40. Tỷ lệ các biến cố mạch máu não có thể bị đánh giá thấp do nhồi máu im lặng và các trường hợp nhẹ với triệu chứng thoáng qua (ví dụ: cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua). Bệnh thần kinh của các dây thần kinh sọ và ngoại biên là phổ biến và phân biệt DADA2 với PAN thời thơ ấu 6. Mất thính lực thần kinh cảm giác, mất thị lực, tắc động mạch võng mạc trung tâm, teo thần kinh thị và viêm màng bồ đào đều đã được mô tả ở bệnh nhân DADA2 1,41.

Da – Các biểu hiện da phổ biến bao gồm livedo racemosa (được coi là phản ánh bệnh mạch máu), các nốt dưới da và các papule đỏ (hình 1); loét và hoại tử da được thấy ở một số bệnh nhân. Viêm mạch da nặng phổ biến hơn ở người lớn mắc DADA2 40.

Các cơ quan nội tạng – Sự liên quan của các cơ quan nội tạng bao gồm nhồi máu ruột, thận, lá lách và tuyến tụy; chảy máu đường tiêu hóa trên và dưới; xuất huyết phế g khuếch tán; và viêm tim đã được báo cáo ở DADA2 (hình 1).

Cơ xương khớp – Các biến chứng cơ xương khớp bao gồm viêm khớp, đau khớp, viêm cơ và đau cơ được quan sát thấy ở khoảng một nửa bệnh nhân. Viêm khớp có thể ảnh hưởng đến các khớp nhỏ và lớn.

Viêm hệ thống

Các đặc điểm của viêm hệ thống thường gặp ở bệnh nhân có kiểu hình viêm mạch DADA2 và đôi khi xuất hiện trước các biểu hiện khu trú của viêm mạch. Bệnh nhân có các triệu chứng liên tục, hạch to, men gan tăng, và tăng các dấu ấn viêm bao gồm tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và protein phản ứng C (CRP). Trẻ em có thể biểu hiện tình trạng kém phát triển. Triệu chứng sốt, hạch to và gan lách to có thể giống hội chứng lympho tăng sinh tự miễn (AԼPЅ), bệnh Castleman đa trung tâm, hoặc các hội chứng viêm tự miễn khác 42-44. Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (lymphohistiocitosis máu hồng cầu thứ phát) cũng đã được báo cáo trong các trường hợp hiếm gặp 3,12,45. (Xem “Hội chứng lympho tăng sinh tự miễn (ALPS): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Bệnh Castleman đa trung tâm vô căn/âm tính HHV-8” và “Viêm khớp tự miễn thể trẻ em hệ thống: Biến chứng”, phần ‘Hội chứng hoạt hóa đại thực bào’.)

Suy tủy xương

Bệnh nhân có thể biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu lympho, trong một số trường hợp với tình trạng thiếu máu hồng cầu thuần túy phụ thuộc truyền máu, giống thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA) 46-49. Bệnh nhân bị thiếu máu hồng cầu thuần túy hoặc suy tủy xương chiếm thiểu số bệnh nhân DADA2 và thường xuất hiện trong thời thơ ấu. Giảm tế bào máu tự miễn ít phổ biến hơn, nhưng hội chứng Evans và ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn đã được báo cáo là các đặc điểm lâm sàng của DADA2 46,50. Sinh thiết tủy xương của bệnh nhân DADA2 thường cho thấy sự phát triển giảm của dòng hồng cầu, tủy và/hoặc lympho. Các cụm lympho trong tủy xương thường được thấy, nhưng ý nghĩa của chúng chưa rõ ràng 48,51. (Xem “Tổng quan về nguyên nhân thiếu máu ở trẻ em do giảm sản xuất hồng cầu”, phần ‘thiếu máu Diamond-Blackfan’.)

Suy giảm miễn dịch

Khoảng một nửa số bệnh nhân mắc DADA2 có mức immunoglobulin thấp, bao gồm immunoglobulin M (IgM), immunoglobulin A (IgA), và immunoglobulin G (IgG) 1,12,52. Trong một số trường hợp, sự suy giảm tiến triển của immunoglobulin gợi nhớ đến suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVІD) 52. Nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới là biểu hiện phổ biến nhất của suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân DADA2, mặc dù nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) mạn tính và herpes da tái phát (thường không liên quan đến suy giảm miễn dịch thể dịch khu trú nhẹ) đã được ghi nhận 52-54. Nhiễm trùng với các mầm bệnh cơ hội như nấm và vi khuẩn lao cũng đã được báo cáo, mặc dù một số trường hợp này bị lẫn lộn bởi tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu lympho đồng thời trong bối cảnh suy tủy xương 12,46,51. Ở một số bệnh nhân, nhiễm trùng tái phát là đặc điểm lâm sàng duy nhất của DADA2 52,55. Đặc điểm miễn dịch học cho thấy sự phát triển tế bào B bị khiếm khuyết trong tủy xương ở giai đoạn từ tế bào pro-B đến tế bào pre-B, cũng như sự chuyển lớp tế bào B trí nhớ bị suy giảm 17,52,56. Miễn dịch kiểu hình mở rộng hơn còn cho thấy sự biệt hóa suy giảm của tế bào T trí nhớ với các đặc điểm của sự kiệt sức/lão hóa tăng tốc, khả năng sống sót bị suy giảm và giảm sản xuất granzyme bởi tế bào T CD8+ 17.

Bệnh ác tính

Các bệnh ác tính về máu ngày càng được nhận thấy ở bệnh nhân DADA2 37,45,57. Các bệnh bao gồm bệnh bạch cầu lympho tế bào lớn T, bệnh bạch cầu tủy cấp tính, u lympho Hodgkin và u lympho tế bào B lớn lan tỏa dương tính với EBV đã được mô tả. Một nghiên cứu dài hạn trên nhóm dân số Hà Lan cho thấy rằng 8 trên 29 (28 phần trăm) bệnh nhân đã phát triển bệnh ác tính, bao gồm hai trường hợp ung thư biểu mô tế bào đáy 45. Liệu nguy cơ ác tính có liên quan đến việc thiếu ADA2 hay là thứ phát do rối loạn điều hòa miễn dịch vẫn cần được xác định.

CHẨN ĐOÁN

Phương pháp tiếp cận

Chẩn đoán DADA2 nên được nghi ngờ ở trẻ em và người trẻ tuổi có các triệu chứng viêm mạch đa cục (PAN) giống như viêm mạch máu hoặc đột quỵ thiếu máu hoặc xuất huyết, đặc biệt khi có livedo, viêm hệ thống, giảm tế bào máu (cytopenias), và giảm globulin huyết (hypogammaglobulinemia) (xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên). Nó được xác nhận bằng các nghiên cứu di truyền xác định các biến thể ADA2 gây hại biallelic hoặc bằng xét nghiệm sinh hóa cho thấy mức độ hoạt động ADA2 gần như không có trong huyết tương hoặc huyết thanh. Việc lựa chọn xét nghiệm cho DADA2 dựa trên tính cấp bách và khả năng sẵn có. Thực hành của chúng tôi là đo hoạt động ADA2 trong huyết tương để loại trừ hoặc xác định DADA2, và sau đó sắp xếp các nghiên cứu di truyền để xác nhận chẩn đoán. Một phương pháp thay thế là sàng lọc bằng các tấm di truyền (genetic panels) cho các bệnh tự viêm hoặc các lỗi bẩm sinh về miễn dịch. Do kiểu di truyền lặn và tính xuyên thấu không hoàn toàn, cũng như các báo cáo về người mang bệnh có triệu chứng, chúng tôi sàng lọc tất cả anh chị em của bệnh nhân được xác nhận DADA2 cũng như bất kỳ thành viên gia đình nào khác có các đặc điểm lâm sàng của bệnh.

Xét nghiệm di truyền

Gen ADA2 được bao gồm trong nhiều bảng giải trình tự thương mại có sẵn cho các hội chứng sốt định kỳ và các rối loạn miễn dịch bẩm sinh. Hầu hết các biến thể ADA2 liên quan đến bệnh được phát hiện bằng giải trình tự thế hệ tiếp theo có mục tiêu hoặc bằng giải trình tự toàn bộ exome. Tuy nhiên, các mất đoạn lớn và sắp xếp lại nhiễm sắc thể phức tạp có thể bị bỏ sót bởi công nghệ giải trình tự tiêu chuẩn, và các nghiên cứu chuyên sâu để phân tích các biến thể số lượng bản sao như khuếch đại đầu dò phụ thuộc liên kết đa kênh (multiplex ligation-dependent probe amplification) có thể cần thiết để giải quyết các trường hợp này 11,58. Hoạt tính ADA2 trong huyết tương vẫn thấp ở những bệnh nhân có bộ gen phức tạp này, góp phần vào việc ưu tiên đo hoạt tính enzyme như là xét nghiệm sàng lọc tuyến đầu cho ADA2. (Xem “Rối loạn bộ gen: Tổng quan” và “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ thiếu hụt miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm”.)

Xét nghiệm sinh hóa

Đo hoạt tính enzyme ADA2 có thể chẩn đoán nhanh DADA2 dựa trên hoạt tính vắng mặt hoặc gần như vắng mặt trong huyết thanh hoặc huyết tương của bệnh nhân. Xét nghiệm enzyme ADA2 hữu ích để xác định bệnh nhân DADA2 không có các biến thể ADA2 xác định, người có một biến thể gây hại, hoặc người mang các biến thể có ý nghĩa không rõ. Các xét nghiệm quang phổ kế phát hiện sự chuyển đổi adenosine thành inosine và định lượng inosine bằng phổ khối (và sản phẩm hạ nguồn hypoxanthine) đã được mô tả 59,60. Các xét nghiệm này yêu cầu sử dụng chất ức chế ADA1 đặc hiệu, điển hình là erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine (EHNA), để phân biệt hoạt tính enzyme của ADA2 với enzyme mạnh hơn. Bệnh nhân DADA2 thể hiện hoạt tính còn lại tối thiểu hoặc không có, trong khi những người dị hợp tử với một biến thể gây hại thể hiện mức hoạt tính enzyme trung gian giữa bệnh nhân DADA2 và nhóm đối chứng 1,9,20. Các xét nghiệm này không có sẵn trên thị trường thương mại nhưng được thực hiện thường xuyên như một dịch vụ bởi nhiều phòng thí nghiệm nghiên cứu.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Đột quỵ hoặc viêm mạch ngoại biên

DADA2 biểu hiện dưới dạng đột quỵ hoặc viêm mạch ngoại biên đòi hỏi một chẩn đoán phân biệt bao gồm các dạng viêm mạch khác như hội chứng Sneddon và viêm mạch hạt đa (PAN):

Hội chứng Sneddon là một bệnh mạch máu huyết khối hiếm gặp, đặc trưng bởi các cơn đột quỵ thiếu máu và livedo racemosa ảnh hưởng đến nữ giới từ 20 đến 40 tuổi 61. Một số trường hợp DADA2 trước đây đã được chẩn đoán là hội chứng Sneddon; mức IgM thấp ủng hộ chẩn đoán DADA2 62.

So với PAN điển hình, bệnh nhân DADA2 thường trẻ hơn (tuổi khởi phát trung bình từ bốn đến năm tuổi so với chín tuổi), thường xuyên có tổn thương thần kinh, và thường có các biểu hiện phụ của DADA2 như giảm gam globulin máu và/hoặc giảm tế bào máu 6,9,15. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm mạch hạt đa ở người lớn” và “Viêm mạch ở trẻ em: Tỷ lệ mắc và phân loại”, phần ‘Viêm mạch hạt đa’ và “Viêm mạch ở trẻ em: Tổng quan đánh giá”.)

Một số trường hợp có sự tương đồng rõ rệt với hội chứng Behçet, và các biến thể ADA2 đơn alen đã được báo cáo ở một nhóm bệnh nhân mắc hội chứng Behçet 63,64.

Mặc dù tự miễn dịch nói chung là hiếm gặp trong DADA2, các biểu hiện của hội chứng kháng phospholipid và lupus ban đỏ hệ thống, bao gồm cả dấu hiệu interferon đặc trưng thấy trong lupus, đã được mô tả 28,65.

Thiếu máu tế bào hồng cầu thuần túy

DADA2 biểu hiện dưới dạng thiếu máu tế bào hồng cầu thuần túy có thể giống với Thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA) 49. (Xem “Tổng quan về các nguyên nhân gây thiếu máu ở trẻ em do giảm sản xuất hồng cầu”, phần về ‘Thiếu máu Diamond-Blackfan’.)

Suy giảm miễn dịch

Suy giảm miễn dịch thể dịch biểu hiện dưới dạng giảm globulin máu không đồng nhất và rối loạn đáp ứng chuyển đổi tế bào B có thể giống với suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID). Ở một bệnh nhân bị suy tủy xương nặng và nhiễm trùng cơ hội, sự thiếu hụt protein liên kết GATA 2 (GATA2) đã được nghi ngờ trước khi các biến thể gây bệnh trong ADA2 được tìm thấy 51. Bệnh nhân mắc CVID có nồng độ IgG thấp và một immunoglobulin thấp khác (A hoặc M), theo định nghĩa, trong khi bệnh nhân GATA2 có bất thường tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) đặc trưng bởi sự gần như vắng mặt của các tế bào CD56bright. (Xem “Suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở trẻ em” và “Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học và chẩn đoán suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở người lớn” và “Tính nhạy cảm di truyền với bệnh lao: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘Thiếu hụt GATA2 (hội chứng MonoMAC)’.)

ĐIỀU TRỊ

Điều trị dựa trên kiểu hình

Kiểu hình bệnh là một yếu tố quan trọng cần xem xét khi điều trị DADA2. Ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) có liên quan đến nguy cơ đột quỵ thấp hơn và giảm các biểu hiện viêm ở bệnh nhân viêm mạch máu, nhưng dường như không hiệu quả đối với suy tủy xương.

Viêm mạch và viêm hệ thống

Đối với bệnh nhân DADA2 bị viêm mạch và/hoặc viêm hệ thống, chúng tôi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế TNF. Sự cải thiện lâm sàng đã được báo cáo khi sử dụng etanercept, adalimumab, infliximab, và golimumab, cũng như các sinh phẩm tương tự (biosimilars) 1,6,14,26. Dữ liệu quan sát cho thấy việc sử dụng chất ức chế TNF có liên quan đến nguy cơ đột quỵ bổ sung thấp hơn đáng kể và giảm gánh nặng viêm của bệnh 14,26,66. Chúng tôi tiếp tục điều trị bằng chất ức chế TNF vô thời hạn. Ít nhất một trường hợp tử vong đã xảy ra vài tháng sau khi ngưng chất ức chế TNF, trong trường hợp này là do xuất huyết tiêu hóa 14. Các thuốc chống viêm điều chỉnh bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs) như methotrexate được sử dụng ở một số bệnh nhân để giảm nguy cơ phát triển kháng thể kháng thuốc đối với chất ức chế TNF đơn dòng. Theo Tuyên bố Đồng thuận DADA2 Quốc tế 33, chúng tôi thường xuyên sàng lọc kháng thể kháng thuốc ít nhất hàng năm vì biểu hiện đầu tiên của việc điều trị kém hiệu quả ở DADA2 có thể là một biến cố mạch máu thảm khốc.

Hiệu quả của việc ức chế TNF được minh họa trong các ví dụ sau:

Trong một loạt nghiên cứu từ Hoa Kỳ, 15 bệnh nhân DADA2 có tiền sử đột quỵ đã được bắt đầu điều trị bằng chất ức chế TNF với etanercept (0,8 đến 1,2 mg trên kg trọng lượng cơ thể, tối đa 50 mg hàng tuần), adalimumab (40 mg sau mỗi một đến hai tuần), infliximab (4 đến 5 mg/kg sau mỗi sáu tuần), hoặc golimumab (50 mg hàng tuần). Trong 2077 tháng bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân bị 55 cơn đột quỵ. Trong 733 tháng bệnh nhân điều trị, không ghi nhận thêm đột quỵ nào 26.

Trong một loạt nghiên cứu từ Vương quốc Anh, 27 bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng TNF trong trung bình 32 tháng. Tỷ lệ sự kiện trung vị của các biến cố thiếu máu cục bộ hệ thần kinh trung ương (CNS) và không phải CNS trước khi điều trị kháng TNF là 2,37 trên 100 tháng bệnh nhân so với 0,00 trên 100 tháng bệnh nhân sau điều trị. Sự cải thiện chung của viêm mạch hệ thống được phản ánh bằng việc giảm Điểm Hoạt động Viêm mạch Nhi khoa (PVAS), với điểm trung vị là 20/63 trước điều trị so với 2/63 sau điều trị 66.

Corticosteroid, các thuốc chống viêm điều chỉnh bệnh, và các tác nhân sinh học khác như tocilizumab (chất đối kháng thụ thể interleukin [IL] 6 đơn dòng) có thể làm giảm một phần viêm hệ thống, nhưng các tác nhân này kém hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa đột quỵ 67,68. Chúng tôi thường tránh chống đông máu ở bệnh nhân DADA2 vì lo ngại rằng nó có thể gây ra hoặc làm nặng thêm đột quỵ xuất huyết.

Cá nhân tiền triệu chứng

Việc liệu bệnh nhân mắc DADA2 nhưng chưa bị đột quỵ hoặc các triệu chứng khác của viêm mạch hoặc viêm nhiễm (ví dụ: được phát hiện qua sàng lọc thành viên gia đình) có nên được điều trị bằng chất ức chế TNF hay không vẫn là một tình thế khó xử. Chúng tôi đề xuất bắt đầu điều trị ở tất cả các bệnh nhân như vậy, ngay cả khi họ không có triệu chứng, vì những hậu quả có khả năng tàn khốc và thậm chí đe dọa tính mạng của một sự kiện mạch máu não lần đầu. (Xem ‘Viêm mạch và viêm hệ thống’ ở trên.)

Suy tủy xương và suy giảm miễn dịch

Đối với bệnh nhân DADA2 bị suy tủy xương kháng trị, chúng tôi đề xuất ghép tế bào máu (HCT) thay vì chất ức chế TNF và chăm sóc hỗ trợ. Chất ức chế TNF thường không hiệu quả đối với các biểu hiện huyết học nặng của DADA2, mặc dù chúng có thể cải thiện các đặc điểm viêm đồng thời ở một số bệnh nhân suy tủy xương 12,15,66. Việc sử dụng chất ức chế TNF ở bệnh nhân hội chứng suy tủy xương và/hoặc suy giảm miễn dịch có thể làm tăng thêm nguy cơ nhiễm trùng. Globulin miễn dịch tĩnh mạch immune globulin, yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF), glucocorticoid và các tác nhân ức chế miễn dịch khác cũng đã được chứng minh là kém hiệu quả đối với các biểu hiện huyết học nặng. Huyết tương đông lạnh tươi chứa ADA2, nhưng việc điều trị duy trì là không khả thi do thời gian bán hủy ngắn của protein 26. Việc phục hồi sản xuất ADA2 bằng HCT có khả năng chữa khỏi bệnh cho bệnh nhân, và điều kiện hóa cường độ giảm dường như có hiệu quả 16,69. Trong một nhóm 14 bệnh nhân trải qua HCT, tất cả bệnh nhân đều sống khỏe tại thời điểm xuất bản, các đặc điểm huyết học và viêm của bệnh đều cho thấy sự cải thiện đáng kể, và không có sự kiện mạch máu mới nào được báo cáo trong thời gian theo dõi trung bình 18 tháng 16. Trong một loạt 30 bệnh nhân DADA2, HCT đã điều chỉnh kiểu hình huyết học ở tất cả bệnh nhân, mặc dù một bệnh nhân tử vong do nhiễm trùng, sáu bệnh nhân cần HCT lần hai do thất bại ghép, và sáu bệnh nhân mắc bệnh ghép chống vật chủ sau một năm ghép 70. Liệu pháp gen và liệu pháp thay thế enzyme là những lựa chọn đầy hứa hẹn đang được đánh giá tiền lâm sàng 45,71,72.

Người mang bệnh có triệu chứng

Một số người có các đặc điểm của DADA2 nhưng chỉ được tìm thấy một biến thể ADA2 gây hại duy nhất và mức hoạt động enzyme ADA2 ở mức trung gian 6,18,19. Sốt định kỳ, loét miệng, phát ban da, viêm hệ thống và giảm gamaglobulin máu đã được báo cáo ở những người mang bệnh có triệu chứng này. Đột quỵ khởi phát sớm đã được mô tả ở một cá nhân dị hợp tử trong một nghiên cứu 1. Việc quản lý tối ưu tình trạng thiếu hụt ADA2 dị hợp tử là không chắc chắn do thiếu các nghiên cứu có hệ thống. Trong những trường hợp này, chúng tôi tìm cách cân bằng các đặc điểm bệnh đang hoạt động và nguy cơ các biến cố lâm sàng liên quan đến bệnh trong tương lai với rủi ro và chi phí của việc ức chế miễn dịch vô thời hạn.

TIÊN LƯỢNG

DADA2 có tỷ lệ tử vong chung khoảng 8 đến 17 phần trăm ở các trường hợp đã biết 12,73. Nguy cơ có thể cao hơn ở những bệnh nhân bị suy tủy xương và suy giảm miễn dịch nặng.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Biểu hiện lâm sàng – Thiếu adenosine deaminase 2 (DADA2) nên được nghi ngờ ở trẻ em và người trẻ tuổi có các biểu hiện viêm mạch máu như viêm mạch đa cục (PAN) và đột quỵ thiếu máu hoặc xuất huyết, đặc biệt khi có livedo, viêm hệ thống, giảm tế bào máu, và/hoặc giảm globulin máu. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán DADA2 được xác nhận bằng việc xác định các biến thể ADA2 gây hại đồng alen hoặc bằng hoạt tính enzyme ADA2 gần như không có trong máu ngoại vi. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt cho DADA2 biểu hiện dưới dạng đột quỵ hoặc viêm mạch máu ngoại vi bao gồm các dạng viêm mạch máu khác như hội chứng Sneddon và PAN. DADA2 biểu hiện dưới dạng thiếu máu hồng cầu thuần có thể giống với thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA). Suy giảm miễn dịch do DADA2 có thể mô phỏng thiếu máu miễn dịch biến đổi phổ biến (CVΙD). (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Điều trị – Thể trạng bệnh là một cân nhắc quan trọng trong việc điều trị DADA2 (xem ‘Điều trị’ ở trên):

Đối với bệnh nhân DADA2 bị viêm mạch và/hoặc viêm hệ thống, chúng tôi khuyến nghị điều trị bằng chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) thay vì chăm sóc hỗ trợ (Cấp độ 1B). Dữ liệu quan sát cho thấy việc sử dụng các chất ức chế TNF, bao gồm etanercept, adalimumab, infliximab và golimumab, cũng như các sinh phẩm tương tự, có liên quan đến nguy cơ đột quỵ bổ sung thấp hơn đáng kể và giảm gánh nặng viêm của bệnh. Chúng tôi sàng lọc kháng thể kháng thuốc hàng năm để đảm bảo hiệu quả bền vững của liệu pháp. (Xem ‘Viêm mạch và viêm hệ thống’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân DADA2 đã được xác nhận nhưng chưa có triệu chứng (ví dụ: được xác định bằng sàng lọc các thành viên gia đình của bệnh nhân bị ảnh hưởng nhưng chưa bị đột quỵ hoặc các triệu chứng viêm mạch máu khác), chúng tôi đề xuất điều trị bằng chất ức chế TNF vì những hậu quả tiềm tàng tàn khốc và thậm chí đe dọa tính mạng của một sự kiện mạch máu não lần đầu tiên (Cấp độ 2C). (Xem ‘Cá nhân tiền triệu chứng’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân suy tủy xương kháng trị, chúng tôi đề xuất ghép tế bào máu (HCT) thay vì chất ức chế TNF và chăm sóc hỗ trợ (Cấp độ 2C). (Xem ‘Suy tủy xương và suy giảm miễn dịch’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014; 370:911.
  2. Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014; 370:921.
  3. Batu ED, Karadag O, Taskiran EZ, et al. A Case Series of Adenosine Deaminase 2-deficient Patients Emphasizing Treatment and Genotype-phenotype Correlations. J Rheumatol 2015; 42:1532.
  4. Van Montfrans JM, Hartman EA, Braun KP, et al. Phenotypic variability in patients with ADA2 deficiency due to identical homozygous R169Q mutations. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:902.
  5. Jee H, Huang Z, Baxter S, et al. Comprehensive analysis of ADA2 genetic variants and estimation of carrier frequency driven by a function-based approach. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:379.
  6. Caorsi R, Penco F, Grossi A, et al. ADA2 deficiency (DADA2) as an unrecognised cause of early onset polyarteritis nodosa and stroke: a multicentre national study. Ann Rheum Dis 2017; 76:1648.
  7. Schnappauf O, Sampaio Moura N, Aksentijevich I, et al. Sequence-Based Screening of Patients With Idiopathic Polyarteritis Nodosa, Granulomatosis With Polyangiitis, and Microscopic Polyangiitis for Deleterious Genetic Variants in ADA2. Arthritis Rheumatol 2021; 73:512.
  8. Ulirsch JC, Verboon JM, Kazerounian S, et al. The Genetic Landscape of Diamond-Blackfan Anemia. Am J Hum Genet 2018; 103:930.
  9. Huang Z, Li T, Nigrovic PA, Lee PY. Polyarteritis nodosa and deficiency of adenosine deaminase 2 – Shared genealogy, generations apart. Clin Immunol 2020; 215:108411.
  10. Nanthapisal S, Murphy C, Omoyinmi E, et al. Deficiency of Adenosine Deaminase Type 2: A Description of Phenotype and Genotype in Fifteen Cases. Arthritis Rheumatol 2016; 68:2314.
  11. Schnappauf O, Zhou Q, Moura NS, et al. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Hidden Variants, Reduced Penetrance, and Unusual Inheritance. J Clin Immunol 2020; 40:917.
  12. Lee PY, Kellner ES, Huang Y, et al. Genotype and functional correlates of disease phenotype in deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1664.
  13. Schnappauf O, Ombrello AK, Kastner DL. Deficiency of adenosine deaminase 2: Is it an elephant after all? J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1560.
  14. Sharma A, Naidu G, Sharma V, et al. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 in Adults and Children: Experience From India. Arthritis Rheumatol 2021; 73:276.
  15. Özen S, Batu ED, Taşkıran EZ, et al. A Monogenic Disease with a Variety of Phenotypes: Deficiency of Adenosine Deaminase 2. J Rheumatol 2020; 47:117.
  16. Hashem H, Kumar AR, Müller I, et al. Hematopoietic stem cell transplantation rescues the hematological, immunological, and vascular phenotype in DADA2. Blood 2017; 130:2682.
  17. Yap JY, Moens L, Lin MW, et al. Intrinsic Defects in B Cell Development and Differentiation, T Cell Exhaustion and Altered Unconventional T Cell Generation Characterize Human Adenosine Deaminase Type 2 Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:1915.
  18. Rama M, Duflos C, Melki I, et al. A decision tree for the genetic diagnosis of deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2): a French reference centres experience. Eur J Hum Genet 2018; 26:960.
  19. Pulvirenti F, Cinicola BL, Ferrari S, et al. Case Report: Interindividual variability and possible role of heterozygous variants in a family with deficiency of adenosine deaminase 2: are all heterozygous born equals? Front Immunol 2023; 14:1156689.
  20. Hashem H, Kelly SJ, Ganson NJ, Hershfield MS. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2), an Inherited Cause of Polyarteritis Nodosa and a Mimic of Other Systemic Rheumatologic Disorders. Curr Rheumatol Rep 2017; 19:70.
  21. Lee PY, Huang Z, Hershfield MS, Nigrovic PA. Response to: 'Total adenosine deaminase highly correlated with adenosine deaminase 2 activity in serum' by Gao et al. Ann Rheum Dis 2022; 81:e31.
  22. Lee PY, Aksentijevich I, Zhou Q. Mechanisms of vascular inflammation in deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). Semin Immunopathol 2022; 44:269.
  23. Zavialov AV, Engström A. Human ADA2 belongs to a new family of growth factors with adenosine deaminase activity. Biochem J 2005; 391:51.
  24. Zavialov AV, Gracia E, Glaichenhaus N, et al. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J Leukoc Biol 2010; 88:279.
  25. Carmona-Rivera C, Khaznadar SS, Shwin KW, et al. Deficiency of adenosine deaminase 2 triggers adenosine-mediated NETosis and TNF production in patients with DADA2. Blood 2019; 134:395.
  26. Ombrello AK, Qin J, Hoffmann PM, et al. Treatment Strategies for Deficiency of Adenosine Deaminase 2. N Engl J Med 2019; 380:1582.
  27. Insalaco A, Moneta GM, Pardeo M, et al. Variable Clinical Phenotypes and Relation of Interferon Signature with Disease Activity in ADA2 Deficiency. J Rheumatol 2019; 46:523.
  28. Skrabl-Baumgartner A, Plecko B, Schmidt WM, et al. Autoimmune phenotype with type I interferon signature in two brothers with ADA2 deficiency carrying a novel CECR1 mutation. Pediatr Rheumatol Online J 2017; 15:67.
  29. Nihira H, Izawa K, Ito M, et al. Detailed analysis of Japanese patients with adenosine deaminase 2 deficiency reveals characteristic elevation of type II interferon signature and STAT1 hyperactivation. J Allergy Clin Immunol 2021; 148:550.
  30. Dhanwani R, Takahashi M, Mathews IT, et al. Cellular sensing of extracellular purine nucleosides triggers an innate IFN-β response. Sci Adv 2020; 6:eaba3688.
  31. Greinier-Tollersrud OK, Boehler V, Bartok E, et al. ADA2 is a lysosomal DNase regulating the type-I interferon response. bioRxiv 2020; 06:21.162990.
  32. Chen L, Mamutova A, Kozlova A, et al. Comparison of disease phenotypes and mechanistic insight on causal variants in patients with DADA2. J Allergy Clin Immunol 2023; 152:771.
  33. Lee PY, Davidson BA, Abraham RS, et al. Evaluation and Management of Deficiency of Adenosine Deaminase 2: An International Consensus Statement. JAMA Netw Open 2023; 6:e2315894.
  34. Lee PY. Vasculopathy, Immunodeficiency, and Bone Marrow Failure: The Intriguing Syndrome Caused by Deficiency of Adenosine Deaminase 2. Front Pediatr 2018; 6:282.
  35. Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Updates on the Phenotype, Genetics, Pathogenesis, and Treatment. J Clin Immunol 2018; 38:569.
  36. Bourgeois G, Richard M, Danset M, et al. Deficiency of adenosine deaminase 2 diagnosed at 65 years of age. Lancet 2021; 397:913.
  37. Trotta L, Martelius T, Siitonen T, et al. ADA2 deficiency: Clonal lymphoproliferation in a subset of patients. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1534.
  38. Clarke K, Campbell C, Omoyinmi E, et al. Testicular ischemia in deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). Pediatr Rheumatol Online J 2019; 17:39.
  39. Elbracht M, Mull M, Wagner N, et al. Stroke as Initial Manifestation of Adenosine Deaminase 2 Deficiency. Neuropediatrics 2017; 48:111.
  40. Fayand A, Chasset F, Boutboul D, et al. DADA2 diagnosed in adulthood versus childhood: A comparative study on 306 patients including a systematic literature review and 12 French cases. Semin Arthritis Rheum 2021; 51:1170.
  41. Dzhus M, Ehlers L, Wouters M, et al. A Narrative Review of the Neurological Manifestations of Human Adenosine Deaminase 2 Deficiency. J Clin Immunol 2023; 43:1916.
  42. Alsultan A, Basher E, Alqanatish J, et al. Deficiency of ADA2 mimicking autoimmune lymphoproliferative syndrome in the absence of livedo reticularis and vasculitis. Pediatr Blood Cancer 2018; 65.
  43. Barzaghi F, Minniti F, Mauro M, et al. ALPS-Like Phenotype Caused by ADA2 Deficiency Rescued by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol 2018; 9:2767.
  44. Van Nieuwenhove E, Humblet-Baron S, Van Eyck L, et al. ADA2 Deficiency Mimicking Idiopathic Multicentric Castleman Disease. Pediatrics 2018; 142.
  45. Andriessen MVE, Legger GE, Bredius RGM, et al. Clinical Symptoms, Laboratory Parameters and Long-Term Follow-up in a National DADA2 Cohort. J Clin Immunol 2023; 43:1581.
  46. Ben-Ami T, Revel-Vilk S, Brooks R, et al. Extending the Clinical Phenotype of Adenosine Deaminase 2 Deficiency. J Pediatr 2016; 177:316.
  47. Hashem H, Egler R, Dalal J. Refractory Pure Red Cell Aplasia Manifesting as Deficiency of Adenosine Deaminase 2. J Pediatr Hematol Oncol 2017; 39:e293.
  48. Sasa GS, Elghetany T, Bergstrom K, et al. Adenosine Deaminase 2 Deficiency as a Cause of Pure Red Cell Aplasia Mimicking Diamond Blackfan Anemia. Blood 2015; 126:3615.
  49. Szvetnik EA, Klemann C, Hainmann I, et al. Diamond-Blackfan anemia phenotype caused by deficiency of adenosine deaminase 2. Blood 2017; 130:874.
  50. Sundin M, Marits P, Nierkens S, et al. "Immune" Thrombocytopenia as Key Feature of a Novel ADA2 Deficiency Variant: Implication on Differential Diagnostics of ITP in Children. J Pediatr Hematol Oncol 2019; 41:155.
  51. Hsu AP, West RR, Calvo KR, et al. Adenosine deaminase type 2 deficiency masquerading as GATA2 deficiency: Successful hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:628.
  52. Schepp J, Proietti M, Frede N, et al. Screening of 181 Patients With Antibody Deficiency for Deficiency of Adenosine Deaminase 2 Sheds New Light on the Disease in Adulthood. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1689.
  53. Le Voyer T, Boutboul D, Ledoux-Pilon A, et al. Late-Onset EBV Susceptibility and Refractory Pure Red Cell Aplasia Revealing DADA2. J Clin Immunol 2020; 40:948.
  54. Staples E, Simeoni I, Stephens JC, et al. ADA2 deficiency complicated by EBV-driven lymphoproliferative disease. Clin Immunol 2020; 215:108443.
  55. Schepp J, Bulashevska A, Mannhardt-Laakmann W, et al. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 Causes Antibody Deficiency. J Clin Immunol 2016; 36:179.
  56. Schena F, Penco F, Volpi S, et al. Dysregulation in B-cell responses and T follicular helper cell function in ADA2 deficiency patients. Eur J Immunol 2021; 51:206.
  57. Alabbas F, Alanzi T, Alrasheed A, et al. Genotype and Phenotype of Adenosine Deaminase 2 Deficiency: a Report from Saudi Arabia. J Clin Immunol 2023; 43:338.
  58. Claassen D, Boals M, Bowling KM, et al. Complexities of genetic diagnosis illustrated by an atypical case of congenital hypoplastic anemia. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2018; 4.
  59. Muraoka T, Katsuramaki T, Shiraishi H, Yokoyama MM. Automated enzymatic measurement of adenosine deaminase isoenzyme activities in serum. Anal Biochem 1990; 187:268.
  60. Ungerer JP, Oosthuizen HM, Bissbort SH, Vermaak WJ. Serum adenosine deaminase: isoenzymes and diagnostic application. Clin Chem 1992; 38:1322.
  61. Samanta D, Cobb S, Arya K. Sneddon Syndrome: A Comprehensive Overview. J Stroke Cerebrovasc Dis 2019; 28:2098.
  62. Santo GC, Baldeiras I, Guerreiro R, et al. Adenosine Deaminase Two and Immunoglobulin M Accurately Differentiate Adult Sneddon's Syndrome of Unknown Cause. Cerebrovasc Dis 2018; 46:257.
  63. Burillo-Sanz S, Montes-Cano MA, García-Lozano JR, et al. Mutational profile of rare variants in inflammasome-related genes in Behçet disease: A Next Generation Sequencing approach. Sci Rep 2017; 7:8453.
  64. van Well GTJ, Kant B, van Nistelrooij A, et al. Phenotypic variability including Behçet's disease-like manifestations in DADA2 patients due to a homozygous c.973-2A>G splice site mutation. Clin Exp Rheumatol 2019; 37 Suppl 121:142.
  65. Sharma A, Naidu GSRSNK, Chattopadhyay A, et al. Novel CECR1 gene mutations causing deficiency of adenosine deaminase 2, mimicking antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:181.
  66. Cooray S, Omyinmi E, Hong Y, et al. Anti-tumour necrosis factor treatment for the prevention of ischaemic events in patients with deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). Rheumatology (Oxford) 2021; 60:4373.
  67. Lee PY, Huang Y, Zhou Q, et al. Disrupted N-linked glycosylation as a disease mechanism in deficiency of ADA2. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1363.
  68. Liu L, Wang W, Wang Y, et al. A Chinese DADA2 patient: report of two novel mutations and successful HSCT. Immunogenetics 2019; 71:299.
  69. Hashem H, Vatsayan A, Gupta A, et al. Successful reduced intensity hematopoietic cell transplant in a patient with deficiency of adenosine deaminase 2. Bone Marrow Transplant 2017; 52:1575.
  70. Hashem H, Bucciol G, Ozen S, et al. Hematopoietic Cell Transplantation Cures Adenosine Deaminase 2 Deficiency: Report on 30 Patients. J Clin Immunol 2021; 41:1633.
  71. Zoccolillo M, Brigida I, Barzaghi F, et al. Lentiviral correction of enzymatic activity restrains macrophage inflammation in adenosine deaminase 2 deficiency. Blood Adv 2021; 5:3174.
  72. Hong Y, Casimir M, Houghton BC, et al. Lentiviral Mediated ADA2 Gene Transfer Corrects the Defects Associated With Deficiency of Adenosine Deaminase Type 2. Front Immunol 2022; 13:852830.
  73. Sahin S, Adrovic A, Kasapcopur O. A monogenic autoinflammatory disease with fatal vasculitis: deficiency of adenosine deaminase 2. Curr Opin Rheumatol 2020; 32:3.