Các rối loạn phức hợp CD3/thụ thể tế bào T gây suy giảm miễn dịch

Phức hợp thụ thể tế bào T (TCR) và các phân tử liên quan của nó rất cần thiết cho sự phát triển của tế bào T và chức năng thích hợp của tế bào T trưởng thành. Thiếu hụt một trong các thành phần này có thể dẫn đến thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng tế bào T nghiêm trọng. Biểu hiện lâm sàng của các khiếm khuyết này rất đa dạng, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bất thường kiểu gen. Tất cả các bệnh suy giảm miễn dịch này đều hiếm gặp.

Một bài tổng quan ngắn về sinh học TCR được trình bày trước trong bài đánh giá chủ đề này để hiểu rõ hơn về các rối loạn của phức hợp TCR liên quan đến suy giảm miễn dịch. Các thảo luận chi tiết về các chủ đề này được trình bày riêng. Sau đó, các bệnh suy giảm miễn dịch có nguồn gốc từ các khiếm khuyết trong các thành phần phức hợp TCR riêng lẻ sẽ được xem xét. Lymphopenia CD4 cụm vô căn được thảo luận riêng. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine” và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘sự tạo thụ thể tế bào T’ và “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T” và “Tế bào trình diện kháng nguyên” và “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ đường đi” và “Lymphocytopenia CD4+ vô căn”.)

TCR là một heterodimer, trong đó khoảng 95 phần trăm tế bào T máu ngoại vi mang chuỗi alpha và chuỗi beta (TCR alpha-beta hoặc TCR2) và phần còn lại là chuỗi gamma và chuỗi delta (TCR gamma-delta hoặc TCR1) 1. TCR gamma-delta phong phú hơn ở da và tế bào lympho nội biểu mô. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘sự tạo thụ thể tế bào T’.)

Các chuỗi TCR về mặt cấu trúc thuộc họ gen immunoglobulin. Do đó, các gen TCR trải qua quá trình tái tổ hợp các đoạn variable, diversity và joining, được gọi là tái tổ hợp V(D)J. Sự kiện này phụ thuộc vào chức năng của các gen kích hoạt recombinase 1 và 2 (RAG1 và RAG2) 1,2. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘sự tạo thụ thể tế bào T’.)

Một protein trước tiên phải được xử lý bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) để tế bào T nhận diện kháng nguyên cụ thể. APCs phân hủy kháng nguyên mục tiêu thành nhiều peptide. Các peptide này sau đó được trình diện trên bề mặt tế bào trong rãnh được hình thành bởi phân tử phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) loại I hoặc loại II (MHC I hoặc MHC II). Hệ kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đồng nghĩa với MHC người. (Xem “Tế bào trình diện kháng nguyên” và “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ chi tiết”.)

Các kháng nguyên được xử lý để trình diện trong bối cảnh MHC I phải được vận chuyển đến lưới nội chất (ER), nơi MHC I được lắp ráp. Hai protein, transporter associated with antigen processing (TAP) 1 và 2, đặc biệt cần thiết cho chức năng này. Một khi đã vào ER, các peptide liên kết với MHC I, vốn bao gồm một chuỗi alpha liên kết phi cộng hóa trị với beta-2-microglobulin (B2M). Một phân tử đặc hiệu gọi là protein liên kết TAP (TAPBP), còn được gọi là tapasin, tham gia vào việc nạp peptide trong quá trình vận chuyển và biểu hiện MHC I/kháng nguyên nội bào (hình 1).

TCR thích hợp có khả năng liên kết phức hợp peptide và MHC (hình 2 và hình 3). CD4 và CD8 hoạt động như các phân tử phụ trợ. Chúng xác định xem một TCR cụ thể liên kết với MHC I hay MHC II 3,4:

Các chuỗi TCR cũng liên kết phi cộng hóa trị với CD3 không đa hình. Bốn chuỗi CD3 đã được mô tả ở người: epsilon, gamma, delta và zeta. Các chuỗi tín hiệu được kích hoạt khi phức hợp TCR/CD3 tương tác. CD3 quan trọng trong việc truyền tín hiệu khởi động con đường hoạt hóa và biệt hóa tế bào T thông qua một motif trong miền bào tương gọi là motif hoạt hóa dựa trên tyrosine miễn dịch (ITAM) (hình 4). (Xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần về ‘hoạt hóa và chức năng tế bào T’.)

Có một số phân tử tham gia vào truyền tín hiệu sớm, bao gồm lymphocyte-specific protein-tyrosine kinase (Lck), Fyn (một protooncogene tyrosine kinase liên quan đến Src), zeta-chain-associated protein kinase 70 kilodalton (ZAP-70), và spleen tyrosine kinase (Syk) 1,2. Thiếu hụt ZAP-70 được thảo luận riêng, cũng như chuỗi tín hiệu. (Xem “Thiếu hụt ZAP-70” và “Truyền tín hiệu thụ thể tế bào T”.)

Chức năng thích hợp của CD3, TCR và các phân tử tín hiệu sớm kích hoạt một chuỗi xa trong tế bào, đỉnh điểm là sự hoạt hóa con đường kinase protein hoạt hóa bằng mitogen Ras (MAPK), cảm ứng nhân tố hoạt hóa tế bào T (NF-AT), và hoạt hóa NF-kappa B, với sự tăng sinh, biệt hóa và tiết cytokine tiếp theo. Các thiếu hụt trong chuỗi xa này được thảo luận riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Có nhiều phân tử liên quan đến chức năng của TCR. Các khiếm khuyết trong các phân tử này có thể dẫn đến thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng tế bào T nghiêm trọng. Chúng bao gồm những điều sau:

Tế bào T TCR alpha-beta+ vắng mặt, và tế bào T TCR gamma-delta+ tăng lên. Đáp ứng kháng thể với vắc-xin và tự kháng nguyên là bình thường. Cả hai bệnh nhân được báo cáo đều bị tăng eosinophilia, và một người có immunoglobulin E (IgE) tăng cao.

Những trẻ em này xuất hiện ở độ tuổi 6 và 15 tháng với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp tái phát, bệnh nấm Candida, và viêm dạ dày ruột (Salmonella, Cryptosporidium, rotavirus) đáp ứng với điều trị thông thường. Một bệnh nhân cũng có khuynh hướng mắc các bệnh nhiễm virus herpes (virus varicella zoster [VZV], virus Epstein-Barr [EBV], và virus herpes người 6 [HHV-6]). Các đặc điểm lâm sàng bổ sung bao gồm suy dinh dưỡng, rối loạn miễn dịch (ví dụ: bạch biến, hói đầu vảy, chàm, và thiếu máu tán huyết tự miễn), hạch to, và gan to.

Cả hai trẻ em đều trải qua ghép tủy thành công từ người hiến tặng anh chị em phù hợp ở độ tuổi từ sáu đến bảy tuổi.

Một nghiên cứu tiếp theo đã báo cáo một gia đình không cùng dòng máu từ Tây Bắc Ấn Độ, trong đó ba anh chị em có biến thể TRAC gây bệnh 8. Một người là nữ 8 tuổi và người thứ hai là anh em nam 9 tuổi, cả hai đều bị nhiễm trùng đường hô hấp dưới tái phát và nhiều mụn thịt da kể từ lần lượt ba và sáu tháng tuổi. Họ cũng bị hạch to phản ứng, giãn phế quản, và tăng IgE. Anh này qua đời ở tuổi 11 với viêm phổi nặng và cor pulmonale. Một em gái 11 tháng tuổi cũng bị viêm phổi tái phát, sốt, gan lách to, và các nốt phổi. Sinh thiết bằng kim nhỏ cho thấy các đặc điểm của u lympho tế bào B trưởng thành với xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) dương tính với EBV.

Các rối loạn khác do khuyết tật tái tổ hợp V(D)J bao gồm thiếu hụt Artemis, DNA ligase IV, Cernunnos, và tiểu đơn vị xúc tác kinase protein DNA (DNA-PKcs). (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Thiếu hụt beta-2-microglobulin (B2M) (MIM #241600) dẫn đến thiếu hụt MHC I đã được mô tả ở hai anh chị em 22. Một người trong số họ bị nhiễm trùng đường hô hấp tái phát và bệnh da nghiêm trọng, trong khi người còn lại chủ yếu không có triệu chứng ngoại trừ việc phát triển giãn phế quản. Khiếm khuyết chính xác này chưa được xác định ở các bệnh nhân khác bị thiếu hụt MHC I.

Bốn nhóm di truyền riêng biệt, được gọi là nhóm bổ sung, có thể được xác định dựa trên bốn yếu tố phiên mã đặc hiệu MHC II. Phần lớn nằm ở nhiễm sắc thể 19p12 (yếu tố điều hòa X, chứa lặp ankyrin [RFXANK]). Ba khiếm khuyết còn lại nằm ở 16p13 (gen hoạt hóa phiên mã MHC II [MHC2TA] hoặc protein hoạt hóa phiên mã lớp II [CIITA]), 1q21.1-21.3 (yếu tố điều hòa X, 5 [RFX5]), và 13q14 (protein liên kết với yếu tố điều hòa X [RFXAP]).

Các nhóm di truyền này có thể được đơn giản hóa thành hai quần thể tùy thuộc vào sự hiện diện của yếu tố điều hòa X (RFX). RFX là một phức hợp protein liên kết DNA, liên kết trong ống nghiệm với hộp X của các promoter lớp II. Bệnh nhân từ một nhóm (có khiếm khuyết nằm ở nhiễm sắc thể 16p13) có biểu hiện RFX bình thường, trong khi ba nhóm còn lại thì không 27-30.

Các khiếm khuyết phân tử chính xác chưa được xác định ở hầu hết bệnh nhân nhưng nghi ngờ liên quan đến các biến thể trong các yếu tố điều hòa liên kết DNA phức hợp promoter MHC II này (CIITA, RFX5, RFXAP và RFXANK). Phần lớn các khiếm khuyết được xác định là các biến thể RFXANK 31. Một biến thể ở tiểu đơn vị phức hợp RFXAP đã được xác định ở một số bệnh nhân 32-34, và các biến thể trong RFX5 và MHC2TA (CIITA) cũng đã được báo cáo 35,36. Một báo cáo đã xác định thiếu hụt MHC II qua phân tích TREC được thực hiện như một phần của chương trình sàng lọc trẻ sơ sinh cho SCID 37. Trẻ sơ sinh này bị giảm TREC, giảm bạch cầu CD4 nghiêm trọng, giảm đáp ứng với kích thích mitogen, và bộ tái tổ hợp TCR bị lệch, với thay đổi codon dừng trong gen RFX5 của bé. Ngược lại, một báo cáo về năm bệnh nhân bị thiếu hụt MNC II đã tìm thấy TREC có thể phát hiện được 38. Những bệnh nhân này có các biến thể mới trong các gen RFXAP, RFX5, và CIITA. Trong số tám bệnh nhân được kiểm tra từ Ai Cập bị thiếu hụt MNC II, bốn người có biến thể RFXANK, ba người có biến thể RFX5, và một người có biến thể gen CIITA trong khi không ai mang biến thể RFXAP 39.

Trong một loạt 35 bệnh nhân tại 12 trung tâm ở Thổ Nhĩ Kỳ, các triệu chứng chủ yếu là viêm phổi, tiêu chảy dai dẳng và nhiễm trùng nặng 40. Các biến thể gây bệnh trong RFXANK được thấy ở chín bệnh nhân, trong RFX5 ở tám bệnh nhân, trong CIITA ở bốn bệnh nhân, và trong RFXAP ở hai bệnh nhân. Các bệnh nhân có biến thể gây bệnh RFXANK có triệu chứng khởi phát muộn hơn. Tỷ lệ sống sót chung là 28,6 phần trăm. Một nghiên cứu khác báo cáo 21 bệnh nhân cũng từ Thổ Nhĩ Kỳ với tuổi chẩn đoán trung vị là 16,3 tháng; 90,5 phần trăm bệnh nhân này đến từ các gia đình có quan hệ huyết thống 41. Các triệu chứng nổi trội là bệnh phổi mạn tính, tiêu chảy và bệnh nấm Candida. Mười chín phần trăm mắc bệnh tự miễn, 14 phần trăm mắc nhiễm CMV nặng kèm theo viremia và viêm võng mạc, và 93,3 phần trăm bị giảm bạch cầu CD4. Mười bệnh nhân đã được xét nghiệm di truyền, với các biến thể gây bệnh RFX5 được tìm thấy ở ba bệnh nhân và RFXANK và RFXAP được thấy ở hai bệnh nhân mỗi loại.

Hầu hết bệnh nhân có các nhiễm trùng do vi-rút, vi khuẩn, nấm và/hoặc nguyên sinh vật. Các rối loạn phổ biến bao gồm viêm phổi, viêm phế quản, viêm dạ dày ruột và nhiễm trùng huyết. Các nhiễm trùng thường bắt đầu trong năm đầu đời và liên quan đến suy dinh dưỡng, tiêu chảy và kém hấp thu 44,45. Trong một nhóm bệnh nhân Ai Cập gồm 10 bệnh nhân bị thiếu hụt MHC II, những bệnh nhân này bị suy dinh dưỡng, tiêu chảy, viêm phổi và nhiễm trùng huyết do staphylococci âm tính với coagulase và Candida krusei 39. Ba trong số chín bệnh nhân được tiêm vắc-xin bại liệt sống giảm độc lực bị liệt mềm cấp tính, trong khi chín bệnh nhân được tiêm Bacillus-Calmette Guérin (BCG) không có biến chứng. Một trường hợp tử vong do bại liệt bại nhiễm liên quan đến vắc-xin cũng đã được báo cáo 46.

Sự khác biệt về kiểu hình lâm sàng một phần dựa trên mức độ nghiêm trọng của bất thường kiểu gen:

Do đó, các phát hiện xét nghiệm thường bao gồm (bảng 1):

Chẩn đoán phân biệt bao gồm các nguyên nhân khác gây SCІD dẫn đến việc thiếu tế bào T ở ngoại vi. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Uncoordinated 119 (Unc119) là một protein thích ứng tín hiệu liên kết với CD3 và CD4 và kích hoạt Lck 88. Có một báo cáo ca bệnh về một bệnh nhân có biến thể trong UNC119 dẫn đến suy giảm tín hiệu TCR và liên quan đến giảm bạch cầu tế bào T CD4+ 89. (Xem “Giảm bạch cầu CD4+ vô căn”.)

Bệnh nhân được báo cáo thứ hai bị thiếu hụt Lck xuất hiện với tình trạng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến liên quan đến giảm bạch cầu CD4 85. Các bệnh nhân khác có các bất thường kiểu gen nhẹ hơn có bệnh tự miễn (ví dụ: đái tháo đường type 1) nhưng không có bằng chứng suy giảm miễn dịch 86. Bệnh nhân mang biến thể Unc119 xuất hiện ở tuổi 32 với viêm xoang/viêm tai giữa tái phát, các đợt herpes zoster thường xuyên, nhiễm nấm móng lan rộng, viêm da nấm và viêm phổi tổ chức hóa viêm tiểu phế quản 89.

Nhiều biến thể LCK mới đã được mô tả. Một bức tranh đang hình thành cho thấy bệnh nhân mang biến thể gây thiếu hụt Lck toàn bộ có khả năng bị suy giảm miễn dịch tế bào T sâu, trong khi bệnh nhân mang biến thể gây thiếu hụt một phần hoạt tính Lck có nhiều khả năng bị thiếu hụt tế bào T một phần, đặc trưng bởi giảm bạch cầu tế bào T với kiểu hình trí nhớ bị lệch 90-92.

Một nghiên cứu khác báo cáo một đột biến mới ở một nam bệnh nhân 21 tuổi có các nhiễm trùng cơ hội xâm lấn tái phát liên quan đến phổi, mắt và não 93. Chị gái của anh ấy đã tử vong do nhiễm trùng phổi trong giai đoạn trưởng thành sớm. Bệnh nhân có sự giảm dai dẳng tế bào T CD4+ và số lượng tế bào B và NK cũng như giảm globulin máu, và tế bào T của anh ấy có phản ứng dưới mức tối ưu với kích thích TCR trong ống nghiệm.

Sự thiếu hụt này lần đầu tiên được mô tả vào năm 2012 là một bất thường lặn tự thể. Bảy bệnh nhân từ ba gia đình cùng dòng máu đã được xác định có đột biến đồng hợp tử ở STK4 95,96. Độ tuổi khi các bệnh nhân này xuất hiện dao động từ một đến hai năm tuổi đến 10 tuổi. Hai anh chị em trong một gia đình đã qua đời trong năm đầu đời do nhiễm trùng huyết (nghi ngờ thiếu hụt STK4 nhưng chưa được ghi nhận). Các đặc điểm lâm sàng phổ biến bao gồm nhiễm trùng tái phát da và đường hô hấp (do vi khuẩn và vi-rút), giãn phế quản, nấm Candida niêm mạc và da, molluscum contagiosum lan rộng, tổn thương da dạng chàm, hội chứng lympho tăng sinh liên quan đến EBV và u lympho, và các bất thường cấu trúc tim không triệu chứng. Sự phát triển là bình thường ở tất cả các bệnh nhân.

Những bệnh nhân này bị giảm bạch cầu T tiến triển 95,96. Số lượng tế bào B và NK ở mức thấp đến bình thường. Tăng hypergammaglobulinemia (IgG, IgA và IgE) được báo cáo ở hầu hết bệnh nhân, trong khi IgM ở mức thấp đến bình thường. Mức kháng thể đặc hiệu ở mức thấp đến bình thường. Cũng có báo cáo về giảm bạch cầu trung tính gián đoạn. Tỷ lệ apoptosis của tế bào lympho cao hơn đã được quan sát thấy. Một bệnh nhân đã được điều trị thành công bằng HCT 96. Hai người anh chị lớn của cô ấy đã qua đời vì bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) và các biến chứng nhiễm trùng sau HCT.

Kể từ mô tả ban đầu, một số bệnh nhân khác đã được báo cáo mắc bất thường này 95-99. Các đặc điểm nhất quán bao gồm nhiễm trùng do vi-rút (EV-HPV, EBV, molluscum contagiosum) và nhiễm trùng do vi khuẩn. Các đặc điểm được báo cáo khác bao gồm nhiễm trùng nấm (ví dụ, candidiasis niêm mạc và da, onychomycosis), bệnh da dị ứng và seborrheic nhẹ, giảm tế bào máu tự miễn, và lymphopenia, tùy thuộc vào biến thể cụ thể 95,98,99. Bệnh nhân ở hai nhóm có sự giảm dần các tế bào T ngây thơ cùng với lymphopenia tế bào B, tăng hypergammaglobulinemia, và tự miễn 95,96. Ba anh chị em trong một báo cáo khác được phát hiện có sự thiếu hụt hóa hướng động và bám dính bạch cầu 97. Việc kiểm tra miễn dịch bẩm sinh ở một cô gái 11 tuổi bị đột biến STK4 cho thấy phản ứng interferon loại I, II và III bị suy giảm đáng kể và phản ứng cytokine tiền viêm giảm nhưng không mất đối với Toll-like receptor (TLR) 3 và TLR9 100.

Một loạt ca bệnh lớn hơn đã báo cáo chín bệnh nhân bị thiếu hụt STK4 101. Tuổi trung vị khi khởi phát triệu chứng và khi chẩn đoán là tương tự, dao động từ 6 tháng đến khoảng 21 tuổi. Các phát hiện lâm sàng chính là nhiễm trùng (9/9), bệnh tự miễn hoặc viêm (7/9), và bệnh dị ứng (4/9). Giảm bạch cầu CD4 có mặt ở cả chín bệnh nhân. Đặc điểm của 15 bệnh nhân trong tài liệu cũng được xem xét. Tổng hợp dữ liệu từ tất cả 24 bệnh nhân, họ báo cáo nhiễm trùng do vi-rút ở 20, viêm phổi tái phát ở 18, viêm da cơ địa ở 10, tăng sinh bạch huyết liên quan đến EBV ở 11, giảm tế bào máu tự miễn ở 7, và u lympho ở 6. Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu CD4, và tăng IgG, IgA, và IgE đã được báo cáo, nhưng IgM thấp ở một số bệnh nhân này. Điều trị hỗ trợ bằng kháng sinh và thay thế globulin miễn dịch là phương pháp điều trị chính. HCT không thành công đồng đều; một số bệnh nhân hồi phục tốt, trong khi những người khác đã qua đời. Biểu hiện lâm sàng của thiếu hụt STK4 tương tự như hội chứng tăng IgE và nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt.

Hai bệnh nhân đầu tiên được báo cáo mắc thiếu hụt ITK bị rối loạn điều hòa miễn dịch và tăng sinh tế bào B gây tử vong sau nhiễm EBV 102. Chị gái có các triệu chứng viêm miệng Candida nặng, viêm phổi Pneumocystis jirovecii, tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim, và gan lách to. Em gái có gan lách to, hạch bạch huyết bụng, cổ trướng và tràn dịch màng phổi do chức năng gan suy giảm, và u lympho Hodgkin liên quan đến EBV. Một bệnh nhân thứ ba có tiền sử ho và sốt tám tháng 103. Cô được phát hiện có các nốt phổi khu trú và hạch bạch huyết trung thất với tăng sinh tế bào B đa dòng không ác tính và nồng độ EBV cao. Một số bệnh nhân bổ sung khác đã được mô tả 6,104-107.

Các nhiễm trùng virus bổ sung bao gồm CMV và varicella 105. Một số bệnh nhân cũng có biểu hiện tự miễn, bao gồm giảm tế bào máu, viêm thận, viêm tuyến giáp và bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu. Các phát hiện xét nghiệm bao gồm thiếu tế bào NKT, giảm bạch cầu T CD4+, và giảm gamaglobulin máu tiến triển 6,102.

Bệnh nhân được báo cáo đầu tiên sau đó phát triển u lympho Hodgkin, đã được điều trị thành công, nhưng cuối cùng tử vong do suy hô hấp do nhiễm trùng phổi 102. Em gái cô ấy tử vong do tổn thương não thiếu máu sau NCT. Bệnh nhân thứ ba được báo cáo đã được điều trị thành công bằng rituximab, kháng thể đơn dòng anti-CD20 phá hủy tế bào B 103. Một bệnh nhân khác đã trải qua NCT thành công sau phác đồ điều trị giảm cường độ bao gồm rituximab 108.

U lympho Hodgkin và u lympho giống Hodgkin là các khối u ác tính được báo cáo phổ biến nhất 105,107, mặc dù một trường hợp u lympho không Hodgkin cũng đã được báo cáo 109.

Các biến thể khác dẫn đến thiếu hụt ITK có thể gây giảm bạch cầu CD4+ vô căn 6 và giảm tạo tế bào T gây độc CD8+ do khiếm khuyết nội tại trong quá trình khử hạt 110. (Xem “Giảm bạch cầu CD4+ vô căn”.)

Bảy bệnh nhân từ ba gia đình không liên quan, cùng dòng máu mắc viêm thực quản, nhiễm trùng da tái phát, nhiễm trùng phổi và viêm da với bằng chứng suy giảm miễn dịch kết hợp 114. Hai biến thể mới đã được tìm thấy ở các gia đình này. Tất cả các bệnh nhân đều giảm Treg và phản ứng kém của tế bào CD4 với kích thích CD3/CD28, dẫn đến sự chiếm ưu thế của tế bào CD4 ngây thơ trong máu ngoại vi. Ba gia đình Na Uy với một biến thể sáng lập tiềm năng trong CARMIL2 mắc mụn cóc, molluscum contagiosum và rối loạn chức năng tế bào T 115.

Năm bệnh nhân từ ba dòng họ không liên quan bị thiếu hụt CARMIL2 có biểu hiện là bệnh viêm ruột khởi phát rất sớm 116. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh viêm ruột ở trẻ em”, phần ‘Bệnh viêm ruột khởi phát rất sớm’.)

Một nghiên cứu khác báo cáo một bệnh nhân nữ chín tuổi với biến thể gây bệnh mới trong CARMIL2 có biểu hiện nhiễm trùng đường hô hấp tái phát, mụn papules quanh miệng và vùng sinh dục, viêm da dị ứng, loét miệng, viêm âm đạo, viêm tai giữa và suy dinh dưỡng 117. Cô ấy có số lượng tế bào T và NK giảm, và hầu hết các tế bào T là ngây thơ. Các triệu chứng và số lượng bạch cầu của bệnh nhân đã cải thiện sau một năm điều trị bằng glucocorticoid, hydroxychloroquine, mycophenolate mofetil và thymosin.

1. Rudolph MG, Stanfield RL, Wilson IA. How TCRs bind MHCs, peptides, and coreceptors. Annu Rev Immunol 2006; 24:419.
2. Goldrath AW, Bevan MJ. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire. Nature 1999; 402:255.
3. Lanzavecchia A, Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells. Science 2000; 290:92.
4. Mellman I, Steinman RM. Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines. Cell 2001; 106:255.
5. Crequer A, Troeger A, Patin E, et al. Human RHOH deficiency causes T cell defects and susceptibility to EV-HPV infections. J Clin Invest 2012; 122:3239.
6. Serwas NK, Cagdas D, Ban SA, et al. Identification of ITK deficiency as a novel genetic cause of idiopathic CD4+ T-cell lymphopenia. Blood 2014; 124:655.
7. Morgan NV, Goddard S, Cardno TS, et al. Mutation in the TCRα subunit constant gene (TRAC) leads to a human immunodeficiency disorder characterized by a lack of TCRαβ+ T cells. J Clin Invest 2011; 121:695.
8. Rawat A, Singh A, Dobbs K, et al. Skewed TCR Alpha, but not Beta, Gene Rearrangements and Lymphoma Associated with a Pathogenic TRAC Variant. J Clin Immunol 2021; 41:1395.
9. Notarangelo LD, Kim MS, Walter JE, Lee YN. Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications. Nat Rev Immunol 2016; 16:234.
10. Donato L, de la Salle H, Hanau D, et al. Association of HLA class I antigen deficiency related to a TAP2 gene mutation with familial bronchiectasis. J Pediatr 1995; 127:895.
11. de la Salle H, Hanau D, Fricker D, et al. Homozygous human TAP peptide transporter mutation in HLA class I deficiency. Science 1994; 265:237.
12. Teisserenc H, Schmitt W, Blake N, et al. A case of primary immunodeficiency due to a defect of the major histocompatibility gene complex class I processing and presentation pathway. Immunol Lett 1997; 57:183.
13. Moins-Teisserenc HT, Gadola SD, Cella M, et al. Association of a syndrome resembling Wegener's granulomatosis with low surface expression of HLA class-I molecules. Lancet 1999; 354:1598.
14. Maeda H, Hirata R, Chen RF, et al. Defective expression of HLA class I antigens: a case of the bare lymphocyte without immunodeficiency. Immunogenetics 1985; 21:549.
15. Schuurman RK, van Rood JJ, Vossen JM, et al. Failure of lymphocyte-membrane HLA-A and -B expression in two siblings with combined immunodeficiency. Clin Immunol Immunopathol 1979; 14:418.
16. Gadola SD, Moins-Teisserenc HT, Trowsdale J, et al. TAP deficiency syndrome. Clin Exp Immunol 2000; 121:173.
17. De la Salle H, Donato L, Zimmer J. HLA class I deficiencies. In: Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach, 2nd ed, Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (Eds), Oxford University Press, New York, NY 2007. p.242.
18. Raghavan M. Immunodeficiency due to defective antigen processing: the molecular basis for type 1 bare lymphocyte syndrome. J Clin Invest 1999; 103:595.
19. Cerundolo V, de la Salle H. Description of HLA class I- and CD8-deficient patients: Insights into the function of cytotoxic T lymphocytes and NK cells in host defense. Semin Immunol 2006; 18:330.
20. Gao Y, Arkwright PD, Carter R, et al. Bone marrow transplantation for MHC class I deficiency corrects T-cell immunity but dissociates natural killer cell repertoire formation from function. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1733.
21. Hanalioglu D, Ayvaz DC, Ozgur TT, et al. A novel mutation in TAP1 gene leading to MHC class I deficiency: Report of two cases and review of the literature. Clin Immunol 2017; 178:74.
22. Ardeniz Ö, Unger S, Onay H, et al. β2-Microglobulin deficiency causes a complex immunodeficiency of the innate and adaptive immune system. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:392.
23. Zimmer J, Andrès E, Donato L, et al. Clinical and immunological aspects of HLA class I deficiency. QJM 2005; 98:719.
24. Caversaccio M, Bonél HM, Carter R, et al. TAP deficiency syndrome: chronic rhinosinusitis and conductive hearing loss. Eur Arch Otorhinolaryngol 2008; 265:1289.
25. Villa-Forte A, de la Salle H, Fricker D, et al. HLA class I deficiency syndrome mimicking Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2008; 58:2579.
26. Zimmer J, Donato L, Hanau D, et al. Activity and phenotype of natural killer cells in peptide transporter (TAP)-deficient patients (type I bare lymphocyte syndrome). J Exp Med 1998; 187:117.
27. Reith W, Mach B. The bare lymphocyte syndrome and the regulation of MHC expression. Annu Rev Immunol 2001; 19:331.
28. Villard J, Masternak K, Lisowska-Grospierre B, et al. MHC class II deficiency: a disease of gene regulation. Medicine (Baltimore) 2001; 80:405.
29. Masternak K, Muhlethaler-Mottet A, Villard J, et al. Molecular genetics of the Bare lymphocyte syndrome. Rev Immunogenet 2000; 2:267.
30. Elhasid R, Etzioni A. Major histocompatibility complex class II deficiency: a clinical review. Blood Rev 1996; 10:242.
31. Masternak K, Barras E, Zufferey M, et al. A gene encoding a novel RFX-associated transactivator is mutated in the majority of MHC class II deficiency patients. Nat Genet 1998; 20:273.
32. van Eggermond MC, Tezcan I, Heemskerk MH, van den Elsen PJ. Transcriptional silencing of RFXAP in MHC class II-deficiency. Mol Immunol 2008; 45:2920.
33. Durand B, Sperisen P, Emery P, et al. RFXAP, a novel subunit of the RFX DNA binding complex is mutated in MHC class II deficiency. EMBO J 1997; 16:1045.
34. Villard J, Lisowska-Grospierre B, van den Elsen P, et al. Mutation of RFXAP, a regulator of MHC class II genes, in primary MHC class II deficiency. N Engl J Med 1997; 337:748.
35. Nekrep N, Jabrane-Ferrat N, Wolf HM, et al. Mutation in a winged-helix DNA-binding motif causes atypical bare lymphocyte syndrome. Nat Immunol 2002; 3:1075.
36. Steimle V, Durand B, Barras E, et al. A novel DNA-binding regulatory factor is mutated in primary MHC class II deficiency (bare lymphocyte sydrome). Genes & Development 1995; 9:1021.
37. Marcus N, Stauber T, Lev A, et al. MHC II deficient infant identified by newborn screening program for SCID. Immunol Res 2018; 66:537.
38. Aluri J, Gupta M, Dalvi A, et al. Clinical, Immunological, and Molecular Findings in Five Patients with Major Histocompatibility Complex Class II Deficiency from India. Front Immunol 2018; 9:188.
39. El Hawary RE, Mauracher AA, Meshaal SS, et al. MHC-II Deficiency Among Egyptians: Novel Mutations and Unique Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:856.
40. Gulec Koksal Z, Bilgic Eltan S, Topyildiz E, et al. MHC Class II Deficiency: Clinical, Immunological, and Genetic Insights in a Large Multicenter Cohort. J Allergy Clin Immunol Pract 2024; 12:2490.
41. Ünsal H, Caka C, Bildik HN, et al. A large single-center cohort of bare lymphocyte syndrome: Immunological and genetic features in Turkey. Scand J Immunol 2024; 99:e13335.
42. Prod'homme T, Dekel B, Barbieri G, et al. Splicing defect in RFXANK results in a moderate combined immunodeficiency and long-duration clinical course. Immunogenetics 2003; 55:530.
43. Wiszniewski W, Fondaneche MC, Le Deist F, et al. Mutation in the class II trans-activator leading to a mild immunodeficiency. J Immunol 2001; 167:1787.
44. Klein C, Lisowska-Grospierre B, LeDeist F, et al. Major histocompatibility complex class II deficiency: clinical manifestations, immunologic features, and outcome. J Pediatr 1993; 123:921.
45. Saleem MA, Arkwright PD, Davies EG, et al. Clinical course of patients with major histocompatibility complex class II deficiency. Arch Dis Child 2000; 83:356.
46. Parvaneh N, Shahmahmoudi S, Tabatabai H, et al. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis in a patient with MHC class II deficiency. J Clin Virol 2007; 39:145.
47. Abolnezhadian F, Dehghani R, Dehnavi S, et al. A novel mutation in RFXANK gene and low B cell count in a patient with MHC class II deficiency: a case report. Immunol Res 2020; 68:225.
48. Picard C, Fischer A. Hematopoietic stem cell transplantation and other management strategies for MHC class II deficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30:173.
49. Klein C, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, et al. Bone marrow transplantation in major histocompatibility complex class II deficiency: a single-center study of 19 patients. Blood 1995; 85:580.
50. Recio MJ, Moreno-Pelayo MA, Kiliç SS, et al. Differential biological role of CD3 chains revealed by human immunodeficiencies. J Immunol 2007; 178:2556.
51. Alarcon B, Regueiro JR, Arnaiz-Villena A, Terhorst C. Familial defect in the surface expression of the T-cell receptor-CD3 complex. N Engl J Med 1988; 319:1203.
52. Arnaiz-Villena A, Perez-Aciego P, Ballestin C, et al. Biochemical basis of a novel T lymphocyte receptor immunodeficiency by immunohistochemistry. A possible CD3 gamma abnormality. Lab Invest 1991; 64:675.
53. Arnaiz-Villena A, Timon M, Corell A, et al. Brief report: primary immunodeficiency caused by mutations in the gene encoding the CD3-gamma subunit of the T-lymphocyte receptor. N Engl J Med 1992; 327:529.
54. Arnaiz-Villena A, Timon M, Rodriguez-Gallego C, et al. T lymphocyte signalling defects and immunodeficiency due to the lack of CD3 gamma. Immunodeficiency 1993; 4:121.
55. Dave VP, Cao Z, Browne C, et al. CD3 delta deficiency arrests development of the alpha beta but not the gamma delta T cell lineage. EMBO J 1997; 16:1360.
56. Le Deist F, Thoenes G, Corado J, et al. Immunodeficiency with low expression of the T cell receptor/CD3 complex. Effect on T lymphocyte activation. Eur J Immunol 1991; 21:1641.
57. Haks MC, Krimpenfort P, Borst J, Kruisbeek AM. The CD3gamma chain is essential for development of both the TCRalphabeta and TCRgammadelta lineages. EMBO J 1998; 17:1871.
58. Letourneur F, Klausner RD. Activation of T cells by a tyrosine kinase activation domain in the cytoplasmic tail of CD3 epsilon. Science 1992; 255:79.
59. Regueiro JR, Arnaiz-Villena A, Ortiz de Landázuri M, et al. Familial defect of CD3 (T3) expression by T cells associated with rare gut epithelial cell autoantibodies. Lancet 1986; 1:1274.
60. Regueiro JR, Perez-Aeiego P, Aparicio P, et al. Low IgG2 and polysaccharide response in a T cell receptor expression defect. Eur J Immunol 1990; 20:2411.
61. Soudais C, de Villartay JP, Le Deist F, et al. Independent mutations of the human CD3-epsilon gene resulting in a T cell receptor/CD3 complex immunodeficiency. Nat Genet 1993; 3:77.
62. Zapata DA, Pacheco-Castro A, Torres PS, et al. CD3 immunodeficiencies. Immunol Allergy Clin North Am 2000; 20:1.
63. Roifman CM. CD3 delta immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:479.
64. Tokgoz H, Caliskan U, Keles S, et al. Variable presentation of primary immune deficiency: two cases with CD3 gamma deficiency presenting with only autoimmunity. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24:257.
65. Roget M, Buti M, Allende E, et al. [Clinical characteristics of chronic autoimmune hepatitis. Study of 51 cases]. An Med Interna 1989; 6:10.
66. Rowe JH, Delmonte OM, Keles S, et al. Patients with CD3G mutations reveal a role for human CD3γ in Treg diversity and suppressive function. Blood 2018; 131:2335.
67. Notarangelo LD, Sorensen R. Is it necessary to identify molecular defects in primary immunodeficiency disease? J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1069.
68. van Tol MJ, Sanal O, Yel L, et al. CD3gamma chain deficiency leading to a cellular immunodeficiency with mild clinical presentation. The Immunologist 1997; 1:41.
69. de Saint Basile G, Geissmann F, Flori E, et al. Severe combined immunodeficiency caused by deficiency in either the delta or the epsilon subunit of CD3. J Clin Invest 2004; 114:1512.
70. Erman B, Fırtına S, Fışgın T, et al. Biallelic Form of a Known CD3E Mutation in a Patient with Severe Combined Immunodeficiency. J Clin Immunol 2020; 40:539.
71. Takada H, Nomura A, Roifman CM, Hara T. Severe combined immunodeficiency caused by a splicing abnormality of the CD3delta gene. Eur J Pediatr 2005; 164:311.
72. Dadi HK, Simon AJ, Roifman CM. Effect of CD3delta deficiency on maturation of alpha/beta and gamma/delta T-cell lineages in severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2003; 349:1821.
73. Gil J, Busto EM, Garcillán B, et al. A leaky mutation in CD3D differentially affects αβ and γδ T cells and leads to a Tαβ-Tγδ+B+NK+ human SCID. J Clin Invest 2011; 121:3872.
74. Garcillán B, Mazariegos MS, Fisch P, et al. Enrichment of the rare CD4⁺ γδ T-cell subset in patients with atypical CD3δ deficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1205.
75. McAuley GE, Yiu G, Chang PC, et al. Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing. Cell 2023; 186:1398.
76. Rieux-Laucat F, Hivroz C, Lim A, et al. Inherited and somatic CD3zeta mutations in a patient with T-cell deficiency. N Engl J Med 2006; 354:1913.
77. Roberts JL, Lauritsen JP, Cooney M, et al. T-B+NK+ severe combined immunodeficiency caused by complete deficiency of the CD3zeta subunit of the T-cell antigen receptor complex. Blood 2007; 109:3198.
78. Setia P, Bargir UA, Aluri J, et al. Novel CD3Z and CD3E Deficiency in Two Unrelated Females. J Clin Immunol 2021; 41:1116.
79. Fischer A, de Saint Basile G, Le Deist F. CD3 deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:491.
80. Roifman CM, Grunebaum E, Dalal I, Notarangelo L. Matched unrelated bone marrow transplant for severe combined immunodeficiency. Immunol Res 2007; 38:191.
81. Grunebaum E, Mazzolari E, Porta F, et al. Bone marrow transplantation for severe combined immune deficiency. JAMA 2006; 295:508.
82. Marcus N, Takada H, Law J, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for CD3δ deficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1050.
83. Goldman FD, Ballas ZK, Schutte BC, et al. Defective expression of p56lck in an infant with severe combined immunodeficiency. J Clin Invest 1998; 102:421.
84. Hubert P, Bergeron F, Ferreira V, et al. Defective p56Lck activity in T cells from an adult patient with idiopathic CD4+ lymphocytopenia. Int Immunol 2000; 12:449.
85. Sawabe T, Horiuchi T, Nakamura M, et al. Defect of lck in a patient with common variable immunodeficiency. Int J Mol Med 2001; 7:609.
86. Nervi S, Atlan-Gepner C, Kahn-Perles B, et al. Specific deficiency of p56lck expression in T lymphocytes from type 1 diabetic patients. J Immunol 2000; 165:5874.
87. Hauck F, Randriamampita C, Martin E, et al. Primary T-cell immunodeficiency with immunodysregulation caused by autosomal recessive LCK deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1144.
88. Gorska MM, Stafford SJ, Cen O, et al. Unc119, a novel activator of Lck/Fyn, is essential for T cell activation. J Exp Med 2004; 199:369.
89. Gorska MM, Alam R. A mutation in the human Uncoordinated 119 gene impairs TCR signaling and is associated with CD4 lymphopenia. Blood 2012; 119:1399.
90. Lui VG, Hoenig M, Cabrera-Martinez B, et al. A partial human LCK defect causes a T cell immunodeficiency with intestinal inflammation. J Exp Med 2024; 221.
91. Lanz AL, Erdem S, Ozcan A, et al. A Novel Biallelic LCK Variant Resulting in Profound T-Cell Immune Deficiency and Review of the Literature. J Clin Immunol 2023; 44:1.
92. Keller B, Kfir-Erenfeld S, Matusewicz P, et al. Combined Immunodeficiency Caused by a Novel Nonsense Mutation in LCK. J Clin Immunol 2023; 44:4.
93. Zhou J, Qian M, Jiang N, et al. A Novel Homozygous RHOH Variant Associated with T Cell Dysfunction and Recurrent Opportunistic Infections. J Clin Immunol 2024; 44:131.
94. Pan D. The hippo signaling pathway in development and cancer. Dev Cell 2010; 19:491.
95. Abdollahpour H, Appaswamy G, Kotlarz D, et al. The phenotype of human STK4 deficiency. Blood 2012; 119:3450.
96. Nehme NT, Pachlopnik Schmid J, Debeurme F, et al. MST1 mutations in autosomal recessive primary immunodeficiency characterized by defective naive T-cell survival. Blood 2012; 119:3458.
97. Dang TS, Willet JD, Griffin HR, et al. Defective Leukocyte Adhesion and Chemotaxis Contributes to Combined Immunodeficiency in Humans with Autosomal Recessive MST1 Deficiency. J Clin Immunol 2016; 36:117.
98. Halacli SO, Ayvaz DC, Sun-Tan C, et al. STK4 (MST1) deficiency in two siblings with autoimmune cytopenias: A novel mutation. Clin Immunol 2015; 161:316.
99. Crequer A, Picard C, Patin E, et al. Inherited MST1 deficiency underlies susceptibility to EV-HPV infections. PLoS One 2012; 7:e44010.
100. Jørgensen SE, Al-Mousawi A, Assing K, et al. STK4 Deficiency Impairs Innate Immunity and Interferon Production Through Negative Regulation of TBK1-IRF3 Signaling. J Clin Immunol 2021; 41:109.
101. Cagdas D, Halacli SO, Tan C, et al. Diversity in Serine/Threonine Protein Kinase-4 Deficiency and Review of the Literature. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:3752.
102. Huck K, Feyen O, Niehues T, et al. Girls homozygous for an IL-2-inducible T cell kinase mutation that leads to protein deficiency develop fatal EBV-associated lymphoproliferation. J Clin Invest 2009; 119:1350.
103. Mansouri D, Mahdaviani SA, Khalilzadeh S, et al. IL-2-inducible T-cell kinase deficiency with pulmonary manifestations due to disseminated Epstein-Barr virus infection. Int Arch Allergy Immunol 2012; 158:418.
104. Wallace JG, Alosaimi MF, Khayat CD, et al. ITK deficiency presenting as autoimmune lymphoproliferative syndrome. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:743.
105. Ghosh S, Bienemann K, Boztug K, Borkhardt A. Interleukin-2-inducible T-cell kinase (ITK) deficiency – clinical and molecular aspects. J Clin Immunol 2014; 34:892.
106. Linka RM, Risse SL, Bienemann K, et al. Loss-of-function mutations within the IL-2 inducible kinase ITK in patients with EBV-associated lymphoproliferative diseases. Leukemia 2012; 26:963.
107. Bienemann K, Borkhardt A, Klapper W, Oschlies I. High incidence of Epstein-Barr virus (EBV)-positive Hodgkin lymphoma and Hodgkin lymphoma-like B-cell lymphoproliferations with EBV latency profile 2 in children with interleukin-2-inducible T-cell kinase deficiency. Histopathology 2015; 67:607.
108. Shamriz O, Vilk SR, Wolf DG, et al. Hematopoietic stem cell transplantation conditioning with use of rituximab in EBV related lymphoproliferative disorders. Clin Immunol 2014; 151:79.
109. Cipe FE, Aydogmus C, Serwas NK, et al. ITK Deficiency: How can EBV be Treated Before Lymphoma? Pediatr Blood Cancer 2015; 62:2247.
110. Kapnick SM, Stinchcombe JC, Griffiths GM, Schwartzberg PL. Inducible T Cell Kinase Regulates the Acquisition of Cytolytic Capacity and Degranulation in CD8+ CTLs. J Immunol 2017; 198:2699.
111. Bacchelli C, Moretti FA, Carmo M, et al. Mutations in linker for activation of T cells (LAT) lead to a novel form of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:634.
112. Keller B, Zaidman I, Yousefi OS, et al. Early onset combined immunodeficiency and autoimmunity in patients with loss-of-function mutation in LAT. J Exp Med 2016; 213:1185.
113. Schober T, Magg T, Laschinger M, et al. A human immunodeficiency syndrome caused by mutations in CARMIL2. Nat Commun 2017; 8:14209.
114. Alazami AM, Al-Helale M, Alhissi S, et al. Novel CARMIL2 Mutations in Patients with Variable Clinical Dermatitis, Infections, and Combined Immunodeficiency. Front Immunol 2018; 9:203.
115. Sorte HS, Osnes LT, Fevang B, et al. A potential founder variant in CARMIL2/RLTPR in three Norwegian families with warts, molluscum contagiosum, and T-cell dysfunction. Mol Genet Genomic Med 2016; 4:604.
116. Magg T, Shcherbina A, Arslan D, et al. CARMIL2 Deficiency Presenting as Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2019; 25:1788.
117. Zhu Y, Ye L, Huang H, et al. Case report: Primary immunodeficiency due to a novel mutation in CARMIL2 and its response to combined immunomodulatory therapy. Front Pediatr 2022; 10:1042302.